Regorafenib a singolo agente in prima linea per GIST di tipo selvaggio KIT/PDGFR metastatico/non resecabile (REGISTRI)

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono fornire il consenso informato scritto prima dell'esecuzione di procedure o valutazioni specifiche dello studio e devono essere disposti a rispettare il trattamento e il follow-up.

   Il consenso informato deve essere ottenuto prima dell'inizio del processo di screening. Procedure condotte come parte della gestione clinica di routine del paziente (ad es. emocromo, test di diagnostica per immagini, ecc.) e ottenuti prima della firma del consenso informato possono essere utilizzati per scopi di screening o di riferimento, purché queste procedure siano condotte come specificato nel protocollo.

2. Soggetti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni
3. GIST KIT/PDGFR wild-type, non resecabile o metastatico confermato istologicamente (confermato dal laboratorio centrale). Il blocco tumorale incluso in paraffina deve essere fornito da tutti i soggetti durante il periodo di screening.
4. Screening delle mutazioni effettuate nell'esone 11, 9, 13 e 17 del gene KIT e negli esoni 12 e 18 del gene PDGFR
5. I soggetti devono avere almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST v1.1. Una lesione in un'area precedentemente irradiata è eleggibile per essere considerata come malattia misurabile purché vi sia evidenza obiettiva di progressione della lesione prima dell'arruolamento nello studio.
6. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1

7. Adeguata funzionalità del midollo osseo, del fegato e dei reni valutata dai seguenti requisiti di laboratorio condotti entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio:

   • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite normale superiore (UNL). La sindrome di Gilbert documentata è consentita se la bilirubina totale è lievemente elevata (≤6 mg/dl).
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3,0 x UNL (≤5xUNL per soggetti con coinvolgimento epatico di GIST)
   • Lipasi ≤1,5 ​​x UNL
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x UNL
   • Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) ≥ 30 ml/mn/1,73 m2 secondo la formula abbreviata di Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
   • Rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤1,5xUNL e tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5xUNL. I soggetti che sono in trattamento con un anticoagulante, come warfarin o eparina, potranno partecipare a condizione che non esistano prove precedenti di un'anomalia sottostante in questi parametri. Verrà eseguito un attento monitoraggio delle valutazioni almeno settimanali fino a quando INR e PTT non saranno stabili sulla base di una misurazione pre-dose come definito dagli standard di cura locali.
   • Conta piastrinica ≥100000 mm3, emoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dl, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/mm3. Non saranno consentite trasfusioni di sangue per soddisfare i criteri di inclusione.
   • Limite di fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x UNL (≤ 5x UNL per soggetti con malattia che coinvolge il fegato)
8. Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata dal momento della firma del modulo di consenso informato fino ad almeno 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. Lo sperimentatore o un associato designato è invitato a consigliare il soggetto su come ottenere un adeguato controllo delle nascite. La contraccezione adeguata è definita nello studio come qualsiasi metodo raccomandato dal medico (o combinazione di metodi) secondo lo standard di cura.
9. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su sangue o urina eseguito al massimo 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e un risultato negativo deve essere documentato prima dell'inizio del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento sistemico per GIST OLTRE IMATINIB. Sono ammissibili i pazienti che hanno avuto una recidiva dopo aver ricevuto imatinib durante il trattamento adiuvante e i pazienti che sono in trattamento o sono stati trattati con Imatinib come prima linea di GIST avanzato di tipo selvaggio KIT/PDGFRa.
2. Cancro diverso da GIST entro 5 anni prima della randomizzazione TRANNE per carcinoma cervicale in situ trattato in modo curativo, carcinoma cutaneo non melanoma e tumori superficiali della vescica (Ta (tumore non invasivo) e Tis (carcinoma in situ)).
3. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.
4. Insufficienza cardiaca congestizia New York Heart Association (NYHA) ≥ classe 2.
5. Angina instabile (sintomi di angina a riposo, angina di nuova insorgenza, ovvero negli ultimi 3 mesi prima dell'inizio dello studio) o infarto del miocardio (MI) negli ultimi 6 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio.
6. Aritmie cardiache che richiedono una terapia antiaritmica (sono consentiti i beta-bloccanti o la digossina).
7. Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg nonostante una gestione medica ottimale).
8. Soggetti con feocromocitoma.
9. Eventi trombotici o embolici arteriosi come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori) o embolia polmonare entro 6 mesi dall'inizio del trattamento in studio.
10. Eventi trombotici venosi come trombosi venosa profonda nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio.
11. Infezione in corso > grado 2 National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versione 4.03
12. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
13. Soggetti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci
14. Metastasi sintomatiche nei tumori cerebrali o meningei.
15. Storia dell'allotrapianto d'organo.
16. Soggetti con evidenza o anamnesi di diatesi emorragica. Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento ≥ NCI-CTCAE versione 4.03 grado 3 o superiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
17. Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea.
18. Insufficienza renale che richiede dialisi emo o peritoneale.
19. Disidratazione NCI-CTCAE versione 4.03 grado ≥ 1
20. Abuso di sostanze o condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del soggetto allo studio o la valutazione dei risultati dello studio.
21. Ipersensibilità nota al farmaco in studio, alla classe del farmaco in studio o agli eccipienti nella formulazione.
22. Qualsiasi malattia o condizione medica che sia instabile o che possa mettere a repentaglio la sicurezza del soggetto e la sua compliance allo studio
23. Malattia polmonare interstiziale con segni e sintomi in corso al momento dello screening.
24. Soggetti incapaci di deglutire farmaci per via orale
25. Proteinuria persistente di grado 3 NCI-CTCAE versione 4.03 o superiore (>3,5 g/24 ore), misurata dal rapporto della creatinina delle proteine ​​urinarie su un campione di urina casuale)
26. Qualsiasi condizione di malassorbimento.
27. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% o inferiore all'LLN per l'istituto (qualunque sia il più alto).
28. Versamento pleurico o ascite che causa compromissione respiratoria (dispnea di grado 2 ≥ NCI-CTCAE versione 4.03)

NOTA: non è necessario dimostrare la progressione della malattia o l'intolleranza a imatinib per offrire l'ingresso allo studio.