Single Agent Regorafenib in eerste lijn voor gemetastaseerde/inoperabele KIT/PDGFR Wild Type GIST (REGISTRI)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan de uitvoering van studiespecifieke procedures of beoordelingen en moeten bereid zijn om zich aan de behandeling en follow-up te houden.

   Geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voorafgaand aan de start van het screeningproces. Procedures die worden uitgevoerd als onderdeel van de routinematige klinische behandeling van de patiënt (bijv. bloedtelling, beeldvormingstests, enz.) en verkregen voorafgaand aan de ondertekening van de geïnformeerde toestemming, mogen worden gebruikt voor screening of baseline-doeleinden, zolang deze procedures worden uitgevoerd zoals gespecificeerd in het protocol.

2. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen ≥18 jaar
3. Histologisch bevestigde GIST KIT/PDGFR wildtype, inoperabele of gemetastaseerde GIST (bevestigd door centraal laboratorium). In paraffine ingebedde tumorblokken moeten tijdens de screeningperiode door alle proefpersonen worden toegediend.
4. Screening van mutaties uitgevoerd in exon 11, 9, 13 en 17 in het KIT-gen en in 12 en 18 exons van het PDGFR-gen
5. Proefpersonen moeten ten minste één meetbare laesie hebben volgens de criteria van RECIST v1.1. Een laesie in een eerder bestraald gebied komt in aanmerking om als meetbare ziekte te worden beschouwd, zolang er objectief bewijs is van progressie van de laesie voorafgaand aan deelname aan de studie.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0 of 1

7. Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie zoals beoordeeld aan de hand van de volgende laboratoriumvereisten, uitgevoerd binnen 7 dagen na aanvang van de studiebehandeling:

   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x de bovenste normaalgrens (UNL). Gedocumenteerd syndroom van Gilbert is toegestaan ​​als totaal bilirubine licht verhoogd is (≤6 mg/dl).
   • Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3,0 x UNL (≤5xUNL voor proefpersonen met leverbetrokkenheid van GIST)
   • Lipase ≤1,5 ​​x UNL
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 x UNL
   • Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 30 ml/mn/1,73 m2 volgens de verkorte formule Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
   • International Normalized Ratio (INR) ≤1,5xUNL en partiële tromboplastinetijd (PTT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5xUNL. Proefpersonen die worden behandeld met een antistollingsmiddel, zoals warfarine of heparine, mogen deelnemen op voorwaarde dat er geen voorafgaand bewijs is van een onderliggende afwijking in deze parameters. Nauwlettende monitoring van ten minste wekelijkse evaluaties zal worden uitgevoerd totdat INR en PTT stabiel zijn op basis van een pre-dosismeting zoals gedefinieerd door de lokale zorgstandaarden.
   • Aantal bloedplaatjes ≥100000 mm3, hemoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dl, absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/mm3. Bloedtransfusies om aan de inclusiecriteria te voldoen zijn niet toegestaan.
   • Limiet alkalische fosfatase ≤ 2,5 x UNL (≤ 5x UNL voor personen met leverziekte)
8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken vanaf het moment van ondertekening van het Informed Consent-formulier tot ten minste 3 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. De onderzoeker of een aangewezen medewerker wordt verzocht de proefpersoon te adviseren over hoe een adequate anticonceptie kan worden bereikt. Adequate anticonceptie wordt in het onderzoek gedefinieerd als elke medisch aanbevolen methode (of combinatie van methoden) volgens de zorgstandaard.
9. Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet maximaal 7 dagen voor aanvang van de onderzoeksbehandeling een bloed- of urinezwangerschapstest worden uitgevoerd en een negatief resultaat moet worden gedocumenteerd vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande systemische behandeling voor GIST NAAST IMATINIB. Patiënten die een recidief hebben gekregen na behandeling met imatinib tijdens adjuvante setting en patiënten die worden behandeld of zijn behandeld met imatinib als eerstelijnsbehandeling van gevorderde KIT/PDGFRa wildtype GIST komen in aanmerking.
2. Kanker anders dan GIST binnen 5 jaar voorafgaand aan randomisatie BEHALVE voor curatief behandelde baarmoederhalskanker in situ, niet-melanoom huidkanker en oppervlakkige blaastumoren (Ta (niet-invasieve tumor) en Tis (carcinoom in situ)).
3. Grote chirurgische ingreep, open biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen voor aanvang van de studiemedicatie.
4. Congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) ≥ klasse 2.
5. Onstabiele angina (anginasymptomen in rust, nieuwe angina pectoris, dwz binnen de laatste 3 maanden voorafgaand aan het begin van de studie) of myocardinfarct (MI) in de afgelopen 6 maanden vóór de start van de studiemedicatie.
6. Hartritmestoornissen waarvoor anti-aritmica nodig zijn (bètablokkers of digoxine zijn toegestaan).
7. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk > 140 mmHg of diastolische druk > 90 mmHg ondanks optimale medische behandeling).
8. Proefpersonen met feochromocytoom.
9. Arteriële trombotische of embolische voorvallen zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen) of longembolie binnen 6 maanden na aanvang van de studiebehandeling.
10. Veneuze trombotische voorvallen zoals diepe veneuze trombose binnen de 3 maanden voor aanvang van de studiebehandeling.
11. Lopende infectie > graad 2 National Cancer Institute- Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versie 4.03
12. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
13. Proefpersonen met epilepsie die medicatie nodig hebben
14. Symptomatische metastase in hersen- of meningeale tumoren.
15. Geschiedenis van orgaantransplantaat.
16. Proefpersonen met bewijs of geschiedenis van bloedingsdiathese. Elke bloeding of bloeding ≥ NCI-CTCAE versie 4.03 graad 3 of hoger binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
17. Niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
18. Nierfalen waarvoor hemo- of peritoneale dialyse nodig is.
19. Dehydratie NCI-CTCAE versie 4.03 graad ≥ 1
20. Middelenmisbruik of medische, psychologische of sociale omstandigheden die de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kunnen belemmeren.
21. Bekende overgevoeligheid voor het onderzoeksgeneesmiddel, de klasse van het onderzoeksgeneesmiddel of hulpstoffen in de formulering.
22. Elke ziekte of medische aandoening die instabiel is of de veiligheid van de proefpersoon en zijn/haar medewerking aan het onderzoek in gevaar kan brengen
23. Interstitiële longziekte met aanhoudende tekenen en symptomen op het moment van screening.
24. Proefpersonen die orale medicatie niet kunnen slikken
25. Aanhoudende proteïnurie van NCI-CTCAE versie 4.03 graad 3 of hoger (>3,5 g/24 uur), gemeten aan de hand van urine-eiwitcreatinineverhouding op een willekeurig urinemonster)
26. Elke aandoening van malabsorptie.
27. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% of lager dan de LLN voor de instelling (afhankelijk van welke hoger is).
28. Pleurale effusie of ascites die ademhalingsproblemen veroorzaakt (≥ NCI-CTCAE versie 4.03 graad 2 dyspnoe)

OPMERKING: Het is niet nodig om ziekteprogressie of imatinib-intolerantie aan te tonen om toegang tot de studie aan te bieden.