Agente único Regorafenib en primera línea para KIT/PDGFR tipo salvaje metastásico/irresecable GIST (REGISTRI)

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben dar su consentimiento informado por escrito antes de la realización de procedimientos o evaluaciones específicos del estudio y deben estar dispuestos a cumplir con el tratamiento y el seguimiento.

   El consentimiento informado debe obtenerse antes del inicio del proceso de selección. Procedimientos realizados como parte del manejo clínico de rutina del paciente (p. hemograma, pruebas de imagen, etc.) y obtenidos antes de la firma del consentimiento informado se pueden utilizar con fines de detección o línea de base, siempre que estos procedimientos se realicen según lo especificado en el protocolo.

2. Sujetos masculinos o femeninos ≥18 años de edad
3. GIST KIT/PDGFR de tipo salvaje, irresecable o metastásico confirmado histológicamente (confirmado por el laboratorio central). Todos los sujetos deben proporcionar un bloque tumoral incluido en parafina durante el período de selección.
4. Detección de mutaciones realizadas en los exones 11, 9, 13 y 17 del gen KIT y en los exones 12 y 18 del gen PDGFR
5. Los sujetos deben tener al menos una lesión medible según los criterios RECIST v1.1. Una lesión en un área previamente irradiada es elegible para ser considerada como enfermedad medible siempre que exista evidencia objetiva de progresión de la lesión antes de la inscripción en el estudio.
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1

7. Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones según lo evaluado por los siguientes requisitos de laboratorio realizados dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio:

   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior normal (UNL). Se permite el síndrome de Gilbert documentado si la bilirrubina total está levemente elevada (≤6 mg/dl).
   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3,0 x UNL (≤5xUNL para sujetos con compromiso hepático de GIST)
   • Lipasa ≤1,5 ​​x UNL
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x UNL
   • Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 30ml/mn/1,73 m2 según la fórmula abreviada Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
   • Razón internacional normalizada (INR) ≤1,5xUNL y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5xUNL. Los sujetos que estén siendo tratados con un anticoagulante, como warfarina o heparina, podrán participar siempre que no exista evidencia previa de una anomalía subyacente en estos parámetros. Se realizará una estrecha vigilancia de al menos evaluaciones semanales hasta que el INR y el PTT se estabilicen en función de una medición previa a la dosis según lo definido por los estándares de atención locales.
   • Recuento de plaquetas ≥100000mm3, hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dl, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/mm3. No se permitirán transfusiones de sangre para cumplir con los criterios de inclusión.
   • Límite de fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x UNL (≤ 5x UNL para sujetos con enfermedad que afecta al hígado)
8. Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados desde el momento de firmar el Formulario de consentimiento informado hasta al menos 3 meses después de la última administración del fármaco del estudio. Se solicita al investigador o a un asociado designado que asesore al sujeto sobre cómo lograr un control de la natalidad adecuado. La anticoncepción adecuada se define en el estudio como cualquier método médicamente recomendado (o combinación de métodos) según el estándar de atención.
9. Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo en sangre u orina un máximo de 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio, y se debe documentar un resultado negativo antes del inicio del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento sistémico previo para GIST ADEMÁS DE IMATINIB. Son elegibles los pacientes que han recaído después de recibir imatinib durante el entorno adyuvante y los pacientes que están en tratamiento o han sido tratados con imatinib como primera línea de GIST de tipo salvaje KIT/PDGFRa avanzado.
2. Cáncer que no sea GIST dentro de los 5 años previos a la aleatorización EXCEPTO para cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, cáncer de piel no melanoma y tumores superficiales de vejiga (Ta (tumor no invasivo) y Tis (carcinoma in situ)).
3. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática importante dentro de los 28 días anteriores al inicio de la medicación del estudio.
4. Insuficiencia cardíaca congestiva New York Heart Association (NYHA) ≥ clase 2.
5. Angina inestable (síntomas de angina en reposo, angina de nueva aparición, es decir, dentro de los últimos 3 meses antes de ingresar al estudio) o infarto de miocardio (IM) dentro de los últimos 6 meses antes del inicio de la medicación del estudio.
6. Arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico (se permiten bloqueadores beta o digoxina).
7. Hipertensión no controlada (Presión arterial sistólica > 140 mmHg o presión diastólica > 90 mmHg a pesar del manejo médico óptimo).
8. Sujetos con feocromocitoma.
9. Eventos trombóticos o embólicos arteriales, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios) o embolia pulmonar dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
10. Eventos trombóticos venosos como trombosis venosa profunda dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
11. Infección en curso > grado 2 Instituto Nacional del Cáncer - Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (NCI-CTCAE) versión 4.03
12. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
13. Sujetos con trastorno convulsivo que requieren medicación
14. Metástasis sintomáticas en tumores cerebrales o meníngeos.
15. Historia del aloinjerto de órganos.
16. Sujetos con evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica. Cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥ NCI-CTCAE versión 4.03 grado 3 o superior dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
17. Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza.
18. Insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o peritoneal.
19. Deshidratación NCI-CTCAE versión 4.03 grado ≥ 1
20. Abuso de sustancias o condiciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del sujeto en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.
21. Hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio, clase de fármaco del estudio o excipientes en la formulación.
22. Cualquier enfermedad o condición médica que sea inestable o pueda poner en peligro la seguridad del sujeto y su cumplimiento en el estudio
23. Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas en curso en el momento de la selección.
24. Sujetos incapaces de tragar medicación oral.
25. Proteinuria persistente de NCI-CTCAE versión 4.03 grado 3 o superior (> 3,5 g/24 horas), medida por el índice de proteína creatinina en orina en una muestra de orina aleatoria)
26. Cualquier condición de malabsorción.
27. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % o inferior al LLN de la institución (el que sea mayor).
28. Derrame pleural o ascitis que causa compromiso respiratorio (≥ NCI-CTCAE versión 4.03 grado 2 disnea)

NOTA: No es necesario demostrar progresión de la enfermedad o intolerancia a imatinib para ofrecer la entrada al estudio.