Agente único Regorafenibe em primeira linha para KIT metastático/irressecável/PDGFR tipo selvagem GIST (REGISTRI)

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem fornecer consentimento informado por escrito antes da realização de procedimentos ou avaliações específicas do estudo e devem estar dispostos a cumprir o tratamento e acompanhamento.

   O consentimento informado deve ser obtido antes do início do processo de triagem. Procedimentos realizados como parte do manejo clínico de rotina do paciente (por exemplo, hemograma, exames de imagem, etc.) e obtidos antes da assinatura do consentimento informado podem ser usados ​​para fins de triagem ou linha de base, desde que esses procedimentos sejam conduzidos conforme especificado no protocolo.

2. Indivíduos do sexo masculino ou feminino ≥18 anos de idade
3. GIST KIT/PDGFR tipo selvagem confirmado histologicamente, GIST irressecável ou metastático (confirmado pelo laboratório central). O bloco tumoral embebido em parafina deve ser fornecido por todos os indivíduos durante o período de triagem.
4. Triagem de mutações feitas nos éxons 11, 9, 13 e 17 do gene KIT e nos éxons 12 e 18 do gene PDGFR
5. Os indivíduos devem ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1. Uma lesão em uma área previamente irradiada é elegível para ser considerada uma doença mensurável, desde que haja evidência objetiva de progressão da lesão antes da inclusão no estudo.
6. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

7. Função adequada da medula óssea, hepática e renal conforme avaliada pelos seguintes requisitos laboratoriais conduzidos dentro de 7 dias após o início do tratamento do estudo:

   • Bilirrubina Total ≤ 1,5 x o limite superior normal (UNL). A Síndrome de Gilbert documentada é permitida se a bilirrubina total estiver levemente elevada (≤6mg/dl).
   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x UNL (≤5xUNL para indivíduos com envolvimento hepático de GIST)
   • Lipase ≤1,5 ​​x UNL
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x UNL
   • Taxa de filtração glomerular (TFG) ≥ 30ml/mn/1,73 m2 de acordo com a fórmula abreviada Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
   • Razão Normalizada Internacional (INR) ≤1,5xUNL e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5xUNL. Indivíduos que estão sendo tratados com um anticoagulante, como varfarina ou heparina, serão autorizados a participar desde que não existam evidências anteriores de uma anormalidade subjacente nesses parâmetros. O monitoramento rigoroso de pelo menos avaliações semanais será realizado até que INR e PTT estejam estáveis ​​com base em uma medição pré-dose, conforme definido pelos padrões locais de atendimento.
   • Contagem de plaquetas ≥100000mm3, hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dl, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/mm3. Transfusões de sangue para atender aos critérios de inclusão não serão permitidas.
   • Limite de fosfatase alcalina ≤ 2,5 x UNL (≤ 5x UNL para indivíduos com doença envolvendo o fígado)
8. Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados desde o momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido até pelo menos 3 meses após a última administração do medicamento do estudo. O investigador ou um associado designado é solicitado a aconselhar o sujeito sobre como obter um controle de natalidade adequado. Contracepção adequada é definida no estudo como qualquer método recomendado por médicos (ou combinação de métodos) de acordo com o padrão de atendimento.
9. Mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez de sangue ou urina no máximo 7 dias antes do início do tratamento do estudo, e um resultado negativo deve ser documentado antes do início do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Tratamento sistêmico prévio para GIST ALÉM DE IMATINIB. Os pacientes que tiveram recaída após receber imatinibe durante o cenário adjuvante e pacientes que estão em tratamento ou foram tratados com Imatinibe como primeira linha de KIT/PDGFRa avançado tipo selvagem GIST são elegíveis.
2. Câncer diferente de GIST dentro de 5 anos antes da randomização, EXCETO para câncer cervical in situ tratado curativamente, câncer de pele não melanoma e tumores superficiais da bexiga (Ta (tumor não invasivo) e Tis (carcinoma in situ)).
3. Procedimento cirúrgico importante, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início da medicação do estudo.
4. Insuficiência Cardíaca Congestiva New York Heart Association (NYHA) ≥ classe 2.
5. Angina instável (sintomas de angina em repouso, angina de início recente, ou seja, nos últimos 3 meses antes de entrar no estudo) ou infarto do miocárdio (IM) nos últimos 6 meses antes do início da medicação do estudo.
6. Arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica (betabloqueadores ou digoxina são permitidos).
7. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica > 140 mmHg ou pressão diastólica > 90 mmHg, apesar do tratamento médico ideal).
8. Indivíduos com feocromocitoma.
9. Eventos trombóticos ou embólicos arteriais, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios) ou embolia pulmonar dentro de 6 meses a partir do início do tratamento do estudo.
10. Eventos trombóticos venosos, como trombose venosa profunda, nos 3 meses anteriores ao início do tratamento do estudo.
11. Infecção contínua > grau 2 National Cancer Institute- Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versão 4.03
12. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
13. Indivíduos com transtorno convulsivo que requerem medicação
14. Metástase sintomática em tumores cerebrais ou meníngeos.
15. História do aloenxerto de órgãos.
16. Indivíduos com evidência ou histórico de diátese hemorrágica. Qualquer hemorragia ou evento hemorrágico ≥ NCI-CTCAE versão 4.03 grau 3 ou superior dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
17. Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
18. Insuficiência renal que requer diálise hemo ou peritoneal.
19. Desidratação NCI-CTCAE versão 4.03 grau ≥ 1
20. Abuso de substâncias ou condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do sujeito no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo.
21. Hipersensibilidade conhecida ao medicamento do estudo, classe do medicamento do estudo ou excipientes na formulação.
22. Qualquer doença ou condição médica que seja instável ou que possa comprometer a segurança do sujeito e sua adesão ao estudo
23. Doença pulmonar intersticial com sinais e sintomas contínuos no momento da triagem.
24. Sujeitos incapazes de engolir medicação oral
25. Proteinúria persistente de NCI-CTCAE versão 4.03 grau 3 ou superior (> 3,5 g/24 horas), medida pela taxa de proteína creatinina na urina em uma amostra de urina aleatória)
26. Qualquer condição de má absorção.
27. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) < 50% ou abaixo do LIN da instituição (o que for maior).
28. Derrame pleural ou ascite que causa comprometimento respiratório (≥ NCI-CTCAE versão 4.03 grau 2 dispnéia)

NOTA: Não é necessário demonstrar progressão da doença ou intolerância ao imatinibe para oferecer a entrada no estudo.