전이성/절제불가 KIT/PDGFR 야생형 GIST에 대한 1차 라인의 단일 제제 Regorafenib (REGISTRI)
전이성 및/또는 절제 불가능한 KIT/PDGFR 야생형 GIST 환자를 위한 1차 설정에서 단일 제제로서 Regorafenib의 II상, 단일군, 비무작위 및 다기관 임상 시험
연구 개요
상세 설명
SDH 복합체는 미토콘드리아 Krebs 주기에 관여하며 숙신산 탈수소효소(SDH) 복합체의 결함은 KIT/PDGFR WT에서 이전에 언급한 바와 같이 확인되었습니다. 이 착물인 SDH는 4개의 소단위(A-D)를 가지며 SDH-A 또는 SDH-B는 석시네이트에서 푸마레이트로의 산화에 관여합니다. 따라서, 돌연변이 불활성화로 인한 기능 손실은 프롤릴 수산화효소를 하향 조절하는 석시네이트의 세포질 축적을 초래합니다. 이 효소는 proteasomal 분해를 촉진하기 때문에 hypoxia-inducible factor 1α (HIF1α)의 음성 조절자 역할을 합니다. 증가된 수준의 HIF1α는 핵으로 들어가 혈관 내피 성장 인자(VEGFR)의 전사를 활성화할 수 있습니다24. 사실, VEGFR 발현은 KIT 돌연변이 GIST보다 KIT/PDGFR WT에서 더 높습니다25.
KIT/PDGFR WT의 약 50%는 인슐린 유사 성장 인자 1 수용체(IGFR1)의 높은 발현을 나타냅니다. 이 표현은 IGF 자가분비 루프26로 인한 SDH의 손실과도 관련이 있을 수 있습니다. MAPK 및 PI3K-AKT 경로를 통한 IGFR 신호. 앞에서 언급했듯이 Regorafenib은 다양한 수준에서 MAPK 신호 경로를 차단할 수 있습니다. 흥미롭게도, 초기 간질 Cajal 세포(ICC) 전구체는 KITlowCD44+CD34+IGFR+의 표현형을 가지고 있는 반면, 전구체의 커밋된 계통은 KIThighCD44+CD34-IGFR-을 가지고 있습니다. ICC의 성숙하거나 더 헌신적인 계보와 달리 KITlowCD44+CD34+IGFR+는 키트 신호 경로 활성화에도 불구하고 Imatinib에 대한 저항성을 나타냅니다. 따라서 Regorafenib은 KIT/PDGFR WT27,28 치료에 Imatinib보다 유리할 수 있습니다.
한편, B-RAF 돌연변이 또는 NF1 관련 GIST와 같은 KIT/PDGFR WT 내의 다른 하위 집합도 레고라페닙에 민감할 수 있습니다. 이 후기 하위 집합에서 phospho-MAPK의 단백질 발현은 일련의 25명의 환자에서 사례의 92%에서 나타났습니다29.
이론적으로 레고라페닙은 또한 RET 억제를 통해 RET 원발암물질에 의해 활성화되는 STAT3를 차단하는 역할을 할 수 있습니다. STAT3는 GIST30에서 다운스트림 경로 신호와 관련이 있습니다.
종합하면, 이전 데이터는 Regorafenib이 전이성 또는 절제 불가능한 국소 진행성 KIT/PDGFR WT GIST의 선행 치료로서 적절한 역할을 할 수 있음을 시사합니다.
피험자는 매 4주 주기의 3주 동안 매일 1회 regorafenib 160mg(4정)을 투여받습니다(즉, 3주 투여, 1주 휴약). 연구 약물은 경구 투여될 것이다.
연구 약물의 용량은 임상적으로 유의한 혈액학적 및 기타 독성의 경우 지연되거나 감소될 수 있습니다. 독성은 CTCAE v 4.03을 사용하여 등급이 매겨집니다. 레고라페닙의 변형은 일반 사건, 손발 피부 반응, 고혈압 및 약물 관련 간 기능 검사 이상에 대한 프로토콜에 자세히 설명되어 있습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Barakaldo, 스페인, 48902
- Hospital De Cruces
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Barcelona, 스페인, 08041
- Hospital de La Santa Creu i Sant Pau
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Barcelona, 스페인, 08035
- Hospital Universitario Vall d´Hebron
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Madrid, 스페인, 28046
- Hospital Universitario La Paz
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Madrid, 스페인, 28009
- Hospital Universitario Gregorio Marañón
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Sevilla, 스페인, 41013
- Hospital Universitario Virgen del Rocío
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Sevilla, 스페인, 41071
- Hospital Universitario Virgen De La Macarena
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Valencia, 스페인, 46009
- Instituto Valenciano de Oncología
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Zaragoza, 스페인, 50009
- Hospital Universitario Miguel Servet
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Santa Cruz De Tenerife
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La Laguna, Santa Cruz De Tenerife, 스페인, 38320
- Hospital Universitario de Canarias
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Milan, 이탈리아
- Fondazione Irccs Istituto Dei Tumori Di Milano
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Napoli, 이탈리아, 80131
- Fondazione G Pascale Napoli
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Roma, 이탈리아
- Policlinico Universitario Campus Bio-Medico
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Torino, 이탈리아
- Istituto di Candiolo - IRCSS
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Bordeaux, 프랑스
- Institute Bergonié
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Lyon, 프랑스
- Centre Léon Bérard
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Villejuif, 프랑스
- Gustave Roussy
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
환자는 연구 특정 절차 또는 평가를 수행하기 전에 서면 동의서를 제공해야 하며 치료 및 후속 조치를 기꺼이 준수해야 합니다.
선별 과정을 시작하기 전에 사전 동의를 얻어야 합니다. 환자의 일상적인 임상 관리의 일부로 수행되는 절차(예: 혈구 수, 영상 검사 등) 사전 동의서 서명 전에 얻은 정보는 이러한 절차가 계획서에 명시된 대로 수행되는 한 선별 또는 기본 목적으로 사용될 수 있습니다.
- 18세 이상의 남성 또는 여성 피험자
- 조직학적으로 확인된 GIST KIT/PDGFR 야생형, 절제 불가능 또는 전이성 GIST(중앙 실험실에서 확인). 스크리닝 기간 동안 모든 대상자는 파라핀 포매 종양 블록을 제공해야 합니다.
- KIT 유전자의 엑손 11, 9, 13, 17번과 PDGFR 유전자의 12번, 18번 엑손의 돌연변이 스크리닝
- 피험자는 RECIST v1.1 기준에 따라 측정 가능한 병변이 하나 이상 있어야 합니다. 이전에 조사된 영역의 병변은 연구 등록 전에 병변의 진행에 대한 객관적인 증거가 있는 한 측정 가능한 질병으로 간주될 수 있습니다.
- 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 0 또는 1
연구 치료 시작 7일 이내에 수행된 다음 실험실 요구 사항에 의해 평가된 적절한 골수, 간 및 신장 기능:
- 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 정상 상한(UNL). 문서화된 길버트 증후군은 총 빌리루빈이 약간 상승한 경우(≤6mg/dl) 허용됩니다.
- ALT(Alanine Aminotransferase) 및 AST(aspartate aminotransferase) ≤ 3.0 x UNL(GIST 간 침범 대상자의 경우 ≤5xUNL)
- 리파아제 ≤1.5 x UNL
- 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x UNL
- 사구체 여과율(GFR) ≥ 30ml/mn/1.73 MDRD(Modified Diet in Renal Disease) 약식 공식에 따른 m2.
- 국제 표준화 비율(INR) ≤1.5xUNL 및 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 또는 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) ≤1.5xUNL. 와파린 또는 헤파린과 같은 항응고제로 치료를 받고 있는 피험자는 이러한 매개변수의 근본적인 이상에 대한 사전 증거가 존재하지 않는 한 참여가 허용됩니다. 최소 주간 평가에 대한 면밀한 모니터링은 지역 치료 기준에 정의된 선량 측정을 기반으로 INR 및 PTT가 안정될 때까지 수행됩니다.
- 혈소판 수 ≥100000mm3, 헤모글로빈(Hb) ≥ 9.0g/dl, 절대 호중구 수(ANC) ≥1500/mm3. 포함 기준을 충족하기 위한 수혈은 허용되지 않습니다.
- 알칼리성 포스파타제 한계 ≤ 2.5 x UNL(간 관련 질환이 있는 피험자의 경우 ≤ 5x UNL)
- 가임 여성과 남성은 사전 동의서에 서명한 순간부터 마지막 연구 약물 투여 후 최소 3개월까지 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 조사자 또는 지정된 동료는 피험자에게 적절한 피임을 달성하는 방법에 대해 조언하도록 요청됩니다. 연구에서 적절한 피임은 치료 표준에 따라 의학적으로 권장되는 방법(또는 방법의 조합)으로 정의됩니다.
- 가임 여성은 연구 치료 시작 전 최대 7일 전에 수행된 혈액 또는 소변 임신 검사를 받아야 하며, 연구 치료 시작 전에 음성 결과를 기록해야 합니다.
제외 기준:
- GIST BESIDES IMATINIB에 대한 사전 전신 치료. 보조제 설정 중 이마티닙을 투여받은 후 재발한 환자 및 진행된 KIT/PDGFRa 야생형 GIST의 1차 치료로 이마티닙으로 치료 중이거나 치료를 받은 환자가 적합합니다.
- 무작위 배정 전 5년 이내에 GIST 이외의 암(근치적으로 치료된 제자리 자궁경부암, 비흑색종 피부암 및 표재성 방광 종양(Ta(비침습성 종양) 및 Tis(상피내암종)) 제외).
- 연구 약물 투여 시작 전 28일 이내의 대수술, 개복 생검 또는 심각한 외상.
- 울혈성 심부전 New York Heart Association(NYHA) ≥ 클래스 2.
- 불안정 협심증(안정시 협심증 증상, 새로 발병한 협심증, 즉, 연구 시작 전 마지막 3개월 이내) 또는 연구 약물 투여 시작 전 지난 6개월 이내의 심근 경색증(MI).
- 항부정맥 치료가 필요한 심장 부정맥(베타 차단제 또는 디곡신은 허용됨).
- 조절되지 않는 고혈압(최적의 의료 관리에도 불구하고 수축기 혈압 > 140mmHg 또는 이완기 혈압 > 90mmHg).
- 크롬 친화 세포종을 가진 피험자.
- 연구 치료 시작 후 6개월 이내에 뇌혈관 사고(일과성 허혈성 발작 포함) 또는 폐색전증과 같은 동맥 혈전성 또는 색전성 사건.
- 연구 치료 시작 전 3개월 이내에 심부정맥 혈전증과 같은 정맥 혈전증 사건.
- 진행 중인 감염 > 등급 2 National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events(NCI-CTCAE) 버전 4.03
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 알려진 병력.
- 투약이 필요한 발작 장애가 있는 피험자
- 뇌 또는 수막 종양의 증상 전이.
- 장기 동종이식의 역사.
- 출혈 체질의 증거 또는 이력이 있는 피험자. 연구 치료 시작 전 4주 이내에 임의의 출혈 또는 출혈 사례 ≥ NCI-CTCAE 버전 4.03 등급 3 이상.
- 치유되지 않는 상처, 궤양 또는 골절.
- 혈액 투석 또는 복막 투석이 필요한 신부전.
- 탈수 NCI-CTCAE 버전 4.03 등급 ≥ 1
- 피험자의 연구 참여 또는 연구 결과 평가를 방해할 수 있는 약물 남용 또는 의학적, 심리적 또는 사회적 조건.
- 연구 약물, 연구 약물 부류 또는 제형의 부형제에 대해 알려진 과민성.
- 불안정하거나 피험자의 안전 및 연구 순응을 위태롭게 할 수 있는 모든 질병 또는 의학적 상태
- 스크리닝 시점에 진행 중인 징후 및 증상이 있는 간질성 폐 질환.
- 경구용 약물을 삼킬 수 없는 피험자
- NCI-CTCAE 버전 4.03 등급 3 이상의 지속적 단백뇨(>3.5g/24시간), 무작위 소변 샘플에서 소변 단백질 크레아티닌 비율로 측정)
- 모든 흡수 장애 상태.
- 좌심실 박출률(LVEF) < 50% 또는 해당 기관의 LLN 미만(둘 중 높은 값).
- 호흡기 손상을 유발하는 흉막삼출액 또는 복수(≥ NCI-CTCAE 버전 4.03 2등급 호흡곤란)
참고: 연구 참여를 제공하기 위해 질병 진행 또는 이마티닙 불내성을 입증할 필요는 없습니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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다른: 독특한 팔
레고라페닙 160mg 1일 1회, 빈도: 28일 주기로 3주 온/1주 오프
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28일 주기로 regorafenib 160mg 1일 1회, 3주 온 / 1주 오프 치료
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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질병관리율
기간: 36개월 동안 8주마다
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완전 반응(CR) + 부분 반응(PR) + 안정 질환(SD)의 합.
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36개월 동안 8주마다
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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무진행 생존
기간: 36개월 동안 8주마다
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진행이 없는 개월 수
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36개월 동안 8주마다
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전반적인 생존
기간: 36개월 동안 8주마다
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생존 개월 수
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36개월 동안 8주마다
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CHOI가 결정한 답변
기간: 36개월 동안 8주마다
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종양 크기 측정
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36개월 동안 8주마다
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중개연구와의 상관관계
기간: 입사 36개월 후
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얻은 임상 데이터와 번역 연구에서 얻은 데이터 간의 관계
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입사 36개월 후
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안전성(CTCAE v4.03에 따른 부작용)
기간: 마지막 투여 후 30일까지 28일마다
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CTCAE v4.03에 따른 부작용 평가
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마지막 투여 후 30일까지 28일마다
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PET 스캔에 의한 조기 대사 반응
기간: 치료 시작 1개월 후
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치료에 대한 대사 반응 평가
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치료 시작 1개월 후
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EORCT QLQ C30 설문지에 의한 삶의 질
기간: 각 주기의 1일차. 전처리 투여
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EORCT QLQ C30 설문지
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각 주기의 1일차. 전처리 투여
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EQ-ED-5L 설문지에 의한 삶의 질
기간: 각 주기의 1일차. 전처리 투여
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EQ-ED-5L 설문지
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각 주기의 1일차. 전처리 투여
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 연구 의자: Javier Martín-Broto, MD, GEIS (GRUPO ESPAÑOL DE INVESTIGACION EN SARCOMAS
- 연구 책임자: Virginia Martínez-Marín, MD, GEIS (GRUPO ESPAÑOL DE INVESTIGACION EN SARCOMAS
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- REGISTRI (GEIS 40)
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