Einzelwirkstoff Regorafenib in der Erstlinientherapie bei metastasiertem/nicht resezierbarem KIT/PDGFR-Wildtyp-GIST (REGISTRI)

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren oder Bewertungen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben und bereit sein, sich an die Behandlung und Nachsorge zu halten.

   Die Einverständniserklärung muss vor Beginn des Screening-Prozesses eingeholt werden. Verfahren, die im Rahmen der routinemäßigen klinischen Behandlung des Patienten durchgeführt werden (z. Blutbild, bildgebende Tests usw.) und vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung erhalten wurden, dürfen für Screening- oder Basislinienzwecke verwendet werden, solange diese Verfahren wie im Protokoll angegeben durchgeführt werden.

2. Männliche oder weibliche Probanden im Alter von ≥ 18 Jahren
3. Histologisch bestätigter GIST KIT/PDGFR-Wildtyp, inoperabler oder metastasierter GIST (bestätigt durch Zentrallabor). Eine in Paraffin eingebettete Tumorblockade muss von allen Probanden während des Screeningzeitraums bereitgestellt werden.
4. Screening auf Mutationen in den Exons 11, 9, 13 und 17 des KIT-Gens und in den Exons 12 und 18 des PDGFR-Gens
5. Die Probanden müssen mindestens eine messbare Läsion gemäß den Kriterien von RECIST v1.1 haben. Eine Läsion in einem zuvor bestrahlten Bereich kann als messbare Krankheit betrachtet werden, solange es vor der Aufnahme in die Studie objektive Hinweise auf ein Fortschreiten der Läsion gibt.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1

7. Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion gemäß den folgenden Laboranforderungen, die innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung durchgeführt wurden:

   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x die obere Normalgrenze (UNL). Ein dokumentiertes Gilbert-Syndrom ist zulässig, wenn das Gesamtbilirubin leicht erhöht ist (≤6 mg/dl).
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x UNL (≤ 5 x UNL für Patienten mit Leberbeteiligung von GIST)
   • Lipase ≤1,5 ​​x UNL
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x UNL
   • Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 gemäß der abgekürzten Formel Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
   • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x UNL und partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x UNL. Probanden, die mit einem Antikoagulans wie Warfarin oder Heparin behandelt werden, dürfen teilnehmen, sofern keine vorherigen Hinweise auf eine zugrunde liegende Anomalie dieser Parameter vorliegen. Eine engmaschige Überwachung von mindestens wöchentlichen Bewertungen wird durchgeführt, bis INR und PTT stabil sind, basierend auf einer Messung vor der Dosis, wie von den lokalen Behandlungsstandards definiert.
   • Thrombozytenzahl ≥ 100000 mm3, Hämoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm3. Bluttransfusionen zur Erfüllung der Einschlusskriterien sind nicht zulässig.
   • Alkalischer Phosphatase-Grenzwert ≤ 2,5 x UNL (≤ 5 x UNL für Patienten mit Erkrankungen der Leber)
8. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis mindestens 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Der Prüfarzt oder ein benannter Mitarbeiter wird gebeten, die Versuchsperson darüber zu beraten, wie eine angemessene Empfängnisverhütung erreicht werden kann. Angemessene Empfängnisverhütung wird in der Studie als jede medizinisch empfohlene Methode (oder Kombination von Methoden) gemäß dem Versorgungsstandard definiert.
9. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss spätestens 7 Tage vor Beginn der Studienbehandlung ein Blut- oder Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt und ein negatives Ergebnis vor Beginn der Studienbehandlung dokumentiert werden.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige systemische Behandlung von GIST AUSSER IMATINIB. Patienten, die nach der Gabe von Imatinib während einer adjuvanten Therapie einen Rückfall erlitten haben, und Patienten, die mit Imatinib als Erstlinien-GIST des fortgeschrittenen KIT/PDGFRa-Wildtyps behandelt werden oder behandelt wurden, sind geeignet.
2. Anderer Krebs als GIST innerhalb von 5 Jahren vor der Randomisierung AUSSER kurativ behandeltem Gebärmutterhalskrebs in situ, Nicht-Melanom-Hautkrebs und oberflächlichen Blasentumoren (Ta (nicht invasiver Tumor) und Tis (Karzinom in situ)).
3. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation.
4. Kongestive Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) ≥ Klasse 2.
5. Instabile Angina (Angina-Symptome in Ruhe, neu aufgetretene Angina, dh innerhalb der letzten 3 Monate vor Beginn der Studie) oder Myokardinfarkt (MI) innerhalb der letzten 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation.
6. Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern (Betablocker oder Digoxin sind erlaubt).
7. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck > 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg trotz optimaler medizinischer Behandlung).
8. Personen mit Phäochromozytom.
9. Arterielle thrombotische oder embolische Ereignisse wie zerebrovaskuläre Ereignisse (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken) oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Studienbehandlung.
10. Venöse thrombotische Ereignisse wie tiefe Venenthrombose innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung.
11. Anhaltende Infektion > Grad 2 National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version 4.03
12. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
13. Patienten mit Anfallsleiden, die Medikamente benötigen
14. Symptomatische Metastasierung bei Gehirn- oder Meningealtumoren.
15. Geschichte der Organtransplantation.
16. Probanden mit Anzeichen oder Vorgeschichte einer Blutungsdiathese. Alle Blutungen oder Blutungsereignisse ≥ NCI-CTCAE Version 4.03 Grad 3 oder höher innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
17. Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
18. Nierenversagen, das eine Hämo- oder Peritonealdialyse erfordert.
19. Dehydrierung NCI-CTCAE Version 4.03 Grad ≥ 1
20. Drogenmissbrauch oder medizinische, psychologische oder soziale Bedingungen, die die Teilnahme des Probanden an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können.
21. Bekannte Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament, die Klasse des Studienmedikaments oder Hilfsstoffe in der Formulierung.
22. Alle Krankheiten oder medizinischen Zustände, die instabil sind oder die Sicherheit des Probanden und seine Compliance in der Studie gefährden könnten
23. Interstitielle Lungenerkrankung mit anhaltenden Anzeichen und Symptomen zum Zeitpunkt des Screenings.
24. Probanden, die orale Medikamente nicht schlucken können
25. Anhaltende Proteinurie von NCI-CTCAE Version 4.03 Grad 3 oder höher (> 3,5 g/24 Stunden), gemessen anhand des Protein-Kreatinin-Verhältnisses im Urin einer zufälligen Urinprobe)
26. Jeder Malabsorptionszustand.
27. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % oder unter dem LLN der Einrichtung (je nachdem, welcher Wert höher ist).
28. Pleuraerguss oder Aszites, der die Atmung beeinträchtigt (≥ NCI-CTCAE Version 4.03 Grad 2 Dyspnoe)

HINWEIS: Es ist nicht erforderlich, eine Krankheitsprogression oder eine Imatinib-Intoleranz nachzuweisen, um den Studienzugang anzubieten.