Regorafenib w monoterapii jako lek pierwszego rzutu w leczeniu GIST z przerzutami/nieresekcyjnymi KIT/PDGFR typu dzikiego (REGISTRI)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem procedur lub ocen związanych z badaniem i muszą być chętni do przestrzegania leczenia i obserwacji.

   Przed rozpoczęciem procesu przesiewowego należy uzyskać świadomą zgodę. Procedury przeprowadzane w ramach rutynowego postępowania klinicznego z pacjentem (np. morfologia krwi, badania obrazowe itp.) i uzyskane przed podpisaniem świadomej zgody mogą być wykorzystane do badań przesiewowych lub do celów wyjściowych, o ile procedury te są przeprowadzane zgodnie z protokołem.

2. Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥18 lat
3. Histologicznie potwierdzony GIST KIT/PDGFR typu dzikiego, nieoperacyjny lub przerzutowy GIST (potwierdzony przez laboratorium centralne). Blokada guza zatopiona w parafinie musi być zapewniona przez wszystkich pacjentów w okresie przesiewowym.
4. Screening mutacji wykonany w eksonach 11, 9, 13 i 17 genu KIT oraz w eksonach 12 i 18 genu PDGFR
5. Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę zgodnie z kryteriami RECIST v1.1. Zmiana chorobowa na wcześniej napromieniowanym obszarze kwalifikuje się do uznania za mierzalną chorobę, o ile istnieje obiektywny dowód progresji zmiany chorobowej przed włączeniem do badania.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1

7. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek oceniana na podstawie następujących wymagań laboratoryjnych przeprowadzonych w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania:

   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (UNL). Udokumentowany zespół Gilberta jest dozwolony, jeśli stężenie bilirubiny całkowitej jest nieznacznie podwyższone (≤6 mg/dl).
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3,0 x UNL (≤5 x UNL u osób z zajęciem wątroby przez GIST)
   • Lipaza ≤1,5 ​​x UNL
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x UNL
   • Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥ 30 ml/mn/1,73 m2 według skróconej formuły Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5xUNL i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5xUNL. Pacjenci, którzy są leczeni antykoagulantami, takimi jak warfaryna lub heparyna, zostaną dopuszczeni do udziału, pod warunkiem, że nie istnieją wcześniejsze dowody na nieprawidłowości w tych parametrach. Ścisłe monitorowanie co najmniej cotygodniowych ocen będzie przeprowadzane do czasu ustabilizowania się INR i PTT w oparciu o pomiary przed podaniem dawki, zgodnie z lokalnymi standardami opieki.
   • Liczba płytek krwi ≥100000mm3, hemoglobina (Hb) ≥9,0 g/dl, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/mm3. Transfuzje krwi w celu spełnienia kryteriów włączenia nie będą dozwolone.
   • Limit fosfatazy alkalicznej ≤ 2,5 x UNL (≤ 5 x UNL u pacjentów z chorobą obejmującą wątrobę)
8. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody do co najmniej 3 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Badacz lub wyznaczony współpracownik jest proszony o udzielenie pacjentce porady, jak uzyskać odpowiednią kontrolę urodzeń. Odpowiednia antykoncepcja jest zdefiniowana w badaniu jako dowolna medycznie zalecana metoda (lub kombinacja metod) zgodnie ze standardami opieki.
9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć wykonany test ciążowy z krwi lub moczu maksymalnie 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, a wynik negatywny musi zostać udokumentowany przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe GIST BESIDES IMATINIB. Kwalifikują się pacjenci, u których doszło do nawrotu choroby po otrzymaniu imatynibu podczas leczenia uzupełniającego oraz pacjenci, którzy są w trakcie leczenia lub byli leczeni imatynibem jako pierwszym rzutem zaawansowanego GIST typu dzikiego KIT/PDGFRa.
2. Rak inny niż GIST w ciągu 5 lat przed randomizacją Z WYJĄTKIEM leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, nieczerniakowego raka skóry i powierzchownych guzów pęcherza moczowego (Ta (guz nieinwazyjny) i Tis (rak in situ)).
3. Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
4. Zastoinowa niewydolność serca New York Heart Association (NYHA) ≥ klasa 2.
5. Niestabilna dławica piersiowa (objawy dławicy piersiowej w spoczynku, dławica o nowym początku, tj. w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed rozpoczęciem badania) lub zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
6. Zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego (dozwolone są beta-adrenolityki lub digoksyna).
7. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe krwi > 140 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 90 mmHg pomimo optymalnego postępowania medycznego).
8. Osoby z guzem chromochłonnym.
9. Tętnicze zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające ataki niedokrwienne) lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia w ramach badania.
10. Żylne zdarzenia zakrzepowe, takie jak zakrzepica żył głębokich, w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
11. Trwająca infekcja > stopień 2 National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) wersja 4.03
12. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
13. Pacjenci z zaburzeniami napadowymi wymagającymi leczenia
14. Objawowe przerzuty w guzach mózgu lub opon mózgowych.
15. Historia alloprzeszczepów narządów.
16. Pacjenci z dowodami lub historią skazy krwotocznej. Dowolny krwotok lub krwawienie ≥ NCI-CTCAE wersja 4.03 stopnia 3 lub wyższego w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
17. Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
18. Niewydolność nerek wymagająca dializy hemo- lub otrzewnowej.
19. Odwodnienie NCI-CTCAE wersja 4.03 stopień ≥ 1
20. Nadużywanie substancji lub warunki medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział uczestnika w badaniu lub ocenę wyników badania.
21. Znana nadwrażliwość na badany lek, grupę badanych leków lub substancje pomocnicze w preparacie.
22. Wszelkie choroby lub stany medyczne, które są niestabilne lub mogą zagrozić bezpieczeństwu uczestnika i jego zgodności z badaniem
23. Śródmiąższowa choroba płuc z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi utrzymującymi się w czasie badania przesiewowego.
24. Osoby niezdolne do połykania leków doustnych
25. Utrzymujący się białkomocz w skali NCI-CTCAE wersja 4.03 stopnia 3 lub wyższego (>3,5 g/24h), mierzony stosunkiem białka do kreatyniny w moczu w losowej próbce moczu)
26. Wszelkie stany złego wchłaniania.
27. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% lub poniżej DGN dla danej instytucji (w zależności od tego, która wartość jest wyższa).
28. Wysięk opłucnowy lub wodobrzusze powodujące upośledzenie oddychania (≥ duszność stopnia 2 wg NCI-CTCAE wersja 4.03)

UWAGA: Nie jest konieczne wykazanie progresji choroby lub nietolerancji imatynibu, aby zaoferować wstęp do badania.