Régorafénib en monothérapie en première intention pour les GIST de type sauvage KIT/PDGFR métastatiques/non résécables (REGISTRI)

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent fournir un consentement éclairé écrit avant la réalisation de procédures ou d'évaluations spécifiques à l'étude et doivent être disposés à se conformer au traitement et au suivi.

   Le consentement éclairé doit être obtenu avant le début du processus de sélection. Procédures réalisées dans le cadre de la prise en charge clinique de routine du patient (par ex. formule sanguine, tests d'imagerie, etc.) et obtenus avant la signature du consentement éclairé peuvent être utilisés à des fins de dépistage ou de référence tant que ces procédures sont menées conformément au protocole.

2. Sujets masculins ou féminins ≥ 18 ans
3. GIST KIT/PDGFR confirmé histologiquement GIST de type sauvage, non résécable ou métastatique (confirmé par le laboratoire central). Le bloc tumoral inclus en paraffine doit être fourni par tous les sujets pendant la période de dépistage.
4. Dépistage des mutations effectué dans les exons 11, 9, 13 et 17 du gène KIT et dans les exons 12 et 18 du gène PDGFR
5. Les sujets doivent avoir au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1. Une lésion dans une zone précédemment irradiée peut être considérée comme une maladie mesurable tant qu'il existe des preuves objectives de la progression de la lésion avant l'inscription à l'étude.
6. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

7. Fonctions adéquates de la moelle osseuse, du foie et des reins, telles qu'évaluées par les exigences de laboratoire suivantes effectuées dans les 7 jours suivant le début du traitement à l'étude :

   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite normale supérieure (UNL). Le syndrome de Gilbert documenté est autorisé si la bilirubine totale est légèrement élevée (≤6mg/dl).
   • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3,0 x UNL (≤ 5xUNL pour les sujets présentant une atteinte hépatique de GIST)
   • Lipase ≤ 1,5 x UNL
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 x UNL
   • Débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 30ml/mn/1.73 m2 selon la formule abrégée Modified Diet in Renal Disease (MDRD).
   • Rapport international normalisé (INR) ≤1,5xUNL et temps de thromboplastine partielle (PTT) ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤1,5xUNL. Les sujets qui sont traités avec un anticoagulant, tel que la warfarine ou l'héparine, seront autorisés à participer à condition qu'aucune preuve préalable d'une anomalie sous-jacente de ces paramètres n'existe. Une surveillance étroite d'au moins des évaluations hebdomadaires sera effectuée jusqu'à ce que l'INR et le PTT soient stables sur la base d'une mesure pré-dose telle que définie par les normes de soins locales.
   • Numération plaquettaire ≥100000mm3, hémoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dl, nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500/mm3. Les transfusions sanguines pour répondre aux critères d'inclusion ne seront pas autorisées.
   • Limite de phosphatase alcaline ≤ 2,5 x UNL (≤ 5x UNL pour les sujets atteints d'une maladie impliquant le foie)
8. Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à au moins 3 mois après la dernière administration du médicament à l'étude. L'investigateur ou un associé désigné est prié de conseiller le sujet sur la façon d'obtenir un contrôle des naissances adéquat. Une contraception adéquate est définie dans l'étude comme toute méthode médicalement recommandée (ou combinaison de méthodes) selon la norme de soins.
9. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sanguin ou urinaire au maximum 7 jours avant le début du traitement à l'étude, et un résultat négatif doit être documenté avant le début du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Traitement systémique antérieur pour GIST BESIDES IMATINIB. Les patients qui ont rechuté après avoir reçu de l'imatinib en situation adjuvante et les patients qui sont sous traitement ou qui ont été traités par l'imatinib en première ligne de GIST de type sauvage KIT/PDGFRa avancé sont éligibles.
2. Cancer autre que GIST dans les 5 ans précédant la randomisation SAUF pour le cancer du col de l'utérus traité curativement in situ, le cancer de la peau autre que le mélanome et les tumeurs superficielles de la vessie (Ta (tumeur non invasive) et Tis (carcinome in situ)).
3. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
4. Insuffisance cardiaque congestive New York Heart Association (NYHA) ≥ classe 2.
5. Angine de poitrine instable (symptômes d'angine de poitrine au repos, angine de poitrine d'apparition récente, c'est-à-dire au cours des 3 mois précédant le début de l'étude) ou infarctus du myocarde (IM) au cours des 6 derniers mois avant le début du traitement à l'étude.
6. Troubles du rythme cardiaque nécessitant un traitement anti-arythmique (les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés).
7. Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique > 140 mmHg ou pression diastolique > 90 mmHg malgré une prise en charge médicale optimale).
8. Sujets atteints de phéochromocytome.
9. Événements thrombotiques ou emboliques artériels tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires) ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois suivant le début du traitement à l'étude.
10. Événements thrombotiques veineux tels qu'une thrombose veineuse profonde dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude.
11. Infection en cours > grade 2 National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) version 4.03
12. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
13. Sujets souffrant de troubles épileptiques nécessitant des médicaments
14. Métastases symptomatiques dans les tumeurs cérébrales ou méningées.
15. Histoire de l'allogreffe d'organe.
16. Sujets présentant des signes ou des antécédents de diathèse hémorragique. Toute hémorragie ou événement hémorragique ≥ NCI-CTCAE version 4.03 grade 3 ou supérieur dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
17. Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse.
18. Insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale.
19. Déshydratation NCI-CTCAE version 4.03 grade ≥ 1
20. Toxicomanie ou conditions médicales, psychologiques ou sociales susceptibles d'interférer avec la participation du sujet à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude.
21. Hypersensibilité connue au médicament à l'étude, à la classe de médicaments à l'étude ou aux excipients de la formulation.
22. Toute maladie ou condition médicale instable ou susceptible de compromettre la sécurité du sujet et sa conformité à l'étude
23. Pneumopathie interstitielle avec signes et symptômes persistants au moment du dépistage.
24. Sujets incapables d'avaler des médicaments oraux
25. Protéinurie persistante de NCI-CTCAE version 4.03 grade 3 ou supérieur (> 3,5 g/24 h), mesurée par le rapport protéine-créatinine urinaire sur un échantillon d'urine aléatoire)
26. Toute condition de malabsorption.
27. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ou inférieure à la LLN de l'établissement (selon la valeur la plus élevée).
28. Épanchement pleural ou ascite provoquant une insuffisance respiratoire (≥ NCI-CTCAE version 4.03 dyspnée de grade 2)

REMARQUE : Il n'est pas nécessaire de démontrer la progression de la maladie ou l'intolérance à l'imatinib pour proposer l'entrée à l'étude.