HBVまたはHCV感染患者におけるREP 9AC（REP 2055）の治療上の安全性と有効性
REP 9AC (REP 2055) は、C 型肝炎ウイルスに対する侵入活性と、アヒル B 型肝炎ウイルス (DHBV) 感染に対する侵入および侵入後の抗ウイルス活性を持つ核酸ポリマー (NAP) です。 REP 2055 は、in vivo での HCV 感染に対する強力な予防効果と、in vivo での確立された DHBV 感染に対する強力な治療効果を有することが示されています。
REP 101 プロトコルは、慢性 HBV または HCV 感染症のヒト患者における REP 2055 投与の安全性と抗ウイルス活性を調査するために設計された、最初の人による概念実証研究です。
調査の概要
詳細な説明
慢性 B 型および C 型肝炎は、B 型肝炎 (HBV) および C (HCV) ウイルスによる体の感染によって引き起こされる長期的な状態です。 これらの感染症は、しばしば肝臓の炎症や瘢痕化を引き起こし、最終的には肝硬変や肝不全につながる可能性があります. これらの感染症は、肝細胞癌 (肝癌) の発生の主要な原因の 1 つでもあります。
一部の薬は慢性 B 型肝炎感染症の治療に承認されていますが、まれなケースを除いて完全な治療法を提供するものではありません (一般的に治療とは、人が B 型肝炎ウイルスを失い、保護表面抗体を発達させることを意味します)。 しかし、これらの薬はウイルスの増殖を遅らせたり止めたりすることで、感染による肝障害のリスクを大幅に減らします。 現在利用可能な薬剤に関連する問題の中には、耐性が発生する傾向と、肝細胞からのウイルスのクリアランスの欠如があります。 慢性 B 型肝炎感染患者に役立つ新薬を特定する必要があることは明らかです。 REP 9AC は 40mer のホスホロチオエート オリゴヌクレオチドで、毒性が低く、動物の B 型肝炎感染の治療に非常に効果的であることが示されています。 動物を感染から保護し、すでに感染している動物を治療するのに効果的であることが示されています.
アヒルの B 型肝炎における REP 9AC (REP 2055) の有効性は、HBV 感染症の専門家として認められている Allison Jilbert 博士 (オーストラリア、アデレード大学) と共同でテストされています。 これらの結果は、REP 2055 がわずか 4 週間の治療で大部分 (50%) の動物の病気を完全に排除できることを示唆しています。 言い換えれば、治療の中止後、ウイルス力価は元に戻りません。 これらの結果がヒトでも再現されれば、B 型肝炎患者の治療方法にパラダイムシフトがもたらされるでしょう。 現在利用可能な薬は、病気を制御することしかできません。 それらが停止すると、ウイルス力価が戻ります。
この提案された研究は、REP9ACがHBVに慢性的に感染したヒト患者に投与された場合に忍容性が良好であることを実証し、REP 9ACを単剤療法として投与した場合にウイルス力価の低下が観察できるかどうかを評価するために設計されています。 REP 101試験からの現在の中間データ分析は、次のことを示しています。
- REP 9AC は一般に、現在登録されているすべての患者および HBV 患者では 400mg/日 (連続 7 日間) で 600mg/週までの用量で十分に許容されます。
- REP 9AC は、治療開始後 23 週間までに、HBV 患者の血中防御セロコンバージョン (抗 HBs) と HBV DNA および HBsAg のクリアランスの両方を達成しました。
- 治療開始時の REP 9AC 治療の頻度と用量を増やすと、HBV 患者のセロコンバージョンがより迅速になる可能性があります。
- 治療開始時の REP 9AC 治療の頻度と用量を増やすと、HCV 患者の有効性が向上する可能性があります。
C 型肝炎 インターフェロンとリバビリンの併用療法を使用した C 型肝炎の治療における最近の進歩により、全体的な反応率は約 50% になりましたが、これらの反応にはかなりの費用と毒性が伴います。 多くの患者が標準治療に反応しないこと、およびそれに伴う毒性を考慮すると、新しい治療戦略の開発が非常に重要です。 両親媒性ポリマーは、広範囲の抗ウイルス活性を持ち、肝臓で非常に好ましい薬物動態を持っていることが示されており、B 型および C 型ウイルス性肝炎の治療に理想的な候補となっています。
Dr. Jake Liang (国立衛生研究所、肝臓病部門長、米国) と協力して、REP 9AC はナイーブな動物の HCV 感染から完全に保護することが示されました。 REP 9AC は、慢性 HCV 感染症の治療に最適です。この薬にさらされると、健康な肝細胞の感染の継続的なサイクルを止めることによって、肝臓が感染細胞を自然に排除できるからです。 REP 9AC は、HCV のすべての遺伝子型に対する活性と、薬剤耐性の生成を促進しない新しい作用機序により、標準治療として最終的にペグ化インターフェロンとリバビリンに取って代わる可能性があります。
侵入阻害剤は、併用療法で使用する場合に有用である可能性があり、単独療法として効果的である可能性があります。 この提案された研究は、HCV に慢性的に感染した患者に REP 9AC を投与した場合に REP 9AC が十分に許容されることを実証し、REP 9AC を単剤療法として投与した場合にウイルス力価の低下が観察できるかどうかを評価するために設計されています。
REPLICor の技術は、修飾オリゴヌクレオチド (ホスホロチオエート オリゴヌクレオチド) の新しい特性を両親媒性ポリマーとして利用して、ウイルス活性に重要な相互作用を阻害します。 この技術は、既知のエンベロープ ウイルスのすべてのファミリーに対して in vitro で有効です。 REPLICor の概念実証化合物である REP 9 (REP 2006) および REP 9C (REP 2031) とそのリード化合物である REP 9AC (REP 2055) は、次のウイルス感染に対して in vivo で強力な抗ウイルス活性を示しています: HCV、HBV (DHBV) 、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス-2、エボラ、インフルエンザ、および呼吸器合胞体ウイルス。
REP 9、REP 9C および REP 9AC は、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、アヒル、およびヒト以外の霊長類において、複数の投与経路 (非経口、経口、局所およびエアロゾル) により、急性および慢性レジメンで治療上有効な用量で投与されています。検出可能な副作用なし。 さらに、このクラスの化合物 (ホスホロチオエート オリゴヌクレオチド) は、いくつかの臨床試験でヒト患者に十分に許容されることが知られています。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Dhaka、バングラデシュ、1213
- Farabi General Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準 (HBV):
- -治療開始前の少なくとも6か月間HBsAg +。
- HBeAg+
- -治療開始時のHBV力価> 20000コピー/ ml
- 未治療
- HIV/デルタ型肝炎/HCV陰性
- 代償性肝疾患
- -Ishak スコア ≤ 2
- 非肝硬変
- 既知のアクティブなサイトメガロウイルス感染なし
- -REP 9AC（REP 2055）で治療されている間、および治療終了後6か月間、適切な避妊を利用する意欲
- 毎週の静脈内治療と血液検査を可能にする適切な静脈アクセス
包含基準 (HCV):
- -治療開始前の少なくとも6か月間HCV陽性
- 遺伝子型3
- 治療開始時の HCV 力価 >3log IU/ml
- 未治療
- HIV / デルタ型肝炎 / HBV 陰性
- 代償性肝疾患
- -治療前の6か月間の慢性的なアラニンアミノトランスフェラーゼまたはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの上昇
- -Ishakスコア≤2（患者は軽度の線維症のみであるべきです）
- 非肝硬変
- 既知のアクティブなサイトメガロウイルス感染なし
- -REP 9AC（REP 2055）で治療されている間、および治療終了後6か月間、適切な避妊を利用する意欲
- 毎週の静脈内治療と血液検査を可能にする適切な静脈アクセス
除外基準 (HBV + HCV):
- 心血管疾患の証拠
- 自己免疫性肝炎
- ウィルソン病の存在
- 重度のNAFLDの存在
- -他の共存する肝疾患の証拠
- 抗核抗体）：陽性
- 抗HIV 1：陽性
- 肝硬変の証拠
- -腹水、肝性脳症または静脈瘤出血の病歴
- 体重 > 100 kg
- 血小板数 < 75,000、多形核細胞数 < 1,500 またはヘマトクリット < 33%
- α胎児タンパクが100ng/mlを超えるか、肝細胞癌を示唆する肝腫瘤の存在。
- ビリルビン > 2.5mg/dl
- クレアチニン > 1.5mg/dl
- 血小板数 < 75,000 / cmm
- 血清アルブミン < 35 mg/ml
- コントロール不良の糖尿病
- 別の深刻な医学的障害
- 深刻な精神障害
- コントロールされていない高血圧
- 過去1年間のアルコール乱用歴
- 過去2年以内の違法薬物の使用
- インフォームドコンセントを提供できない
- 陽性の妊娠検査
- 母乳育児
- 肝生検を受けることができない、または受けたくない。
- 毎週の血液サンプルを提供できない、または提供したくない
- 静脈へのアクセスが悪く、毎週の IV 注入が困難になる
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：REP 2055
REP 2055による治療
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(最初の 2 人の患者) REP 2055 は、グレード 3 の有害事象が 40 週間の投与を超えないことが観察されるまで、100 mg から 1200 mg への用量漸増でゆっくりとした IV 注入によって週 1 回投与されます。 (その後の患者) REP 2055 の 400 mg が遅い IV 注入によって投与されます。 注入の最初の週には、毎日の投与が含まれ、その後、週に 2 回の投与が 40 週間続きます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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REP 2055 治療の安全性と忍容性
時間枠：40週間（治療）
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実験室試験の異常を含む、REP 2055 曝露の副作用、症状、および悪影響を記録する。
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40週間（治療）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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REP 2055 治療の有効性
時間枠：40 週間 (治療) + 57 週間 (経過観察)
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血清 HBsAg、HBeAg、抗 HBsAg 抗体、抗 HBeAg 抗体、および HBV DNA を含む REP 2055 の抗ウイルス活性を評価します。
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40 週間 (治療) + 57 週間 (経過観察)
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協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- 主任研究者：Mamun Al-Mahtab, MD、Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University, Dhaka, Bangladesh
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Matsumura T, Hu Z, Kato T, Dreux M, Zhang YY, Imamura M, Hiraga N, Juteau JM, Cosset FL, Chayama K, Vaillant A, Liang TJ. Amphipathic DNA polymers inhibit hepatitis C virus infection by blocking viral entry. Gastroenterology. 2009 Aug;137(2):673-81. doi: 10.1053/j.gastro.2009.04.048. Epub 2009 Apr 23.
- Noordeen F, Vaillant A, Jilbert AR. Nucleic acid polymers inhibit duck hepatitis B virus infection in vitro. Antimicrob Agents Chemother. 2013 Nov;57(11):5291-8. doi: 10.1128/AAC.01003-13. Epub 2013 Aug 12.
- Noordeen F, Vaillant A, Jilbert AR. Nucleic acid polymers prevent the establishment of duck hepatitis B virus infection in vivo. Antimicrob Agents Chemother. 2013 Nov;57(11):5299-306. doi: 10.1128/AAC.01005-13. Epub 2013 Aug 12.
- Noordeen F, Scougall CA, Grosse A, Qiao Q, Ajilian BB, Reaiche-Miller G, Finnie J, Werner M, Broering R, Schlaak JF, Vaillant A, Jilbert AR. Therapeutic Antiviral Effect of the Nucleic Acid Polymer REP 2055 against Persistent Duck Hepatitis B Virus Infection. PLoS One. 2015 Nov 11;10(11):e0140909. doi: 10.1371/journal.pone.0140909. eCollection 2015.
- Al-Mahtab M, Bazinet M, Vaillant A. Safety and Efficacy of Nucleic Acid Polymers in Monotherapy and Combined with Immunotherapy in Treatment-Naive Bangladeshi Patients with HBeAg+ Chronic Hepatitis B Infection. PLoS One. 2016 Jun 3;11(6):e0156667. doi: 10.1371/journal.pone.0156667. eCollection 2016.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- REP 101
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