Terapeutisk sikkerhet og effekt av REP 9AC (REP 2055) hos HBV- eller HCV-infiserte pasienter

Kronisk hepatitt B og C er langvarige tilstander forårsaket av infeksjon i kroppen med hepatitt B (HBV) og C (HCV) virus. Disse infeksjonene resulterer ofte i betennelse eller arrdannelse i leveren og kan til slutt føre til levercirrhose og leversvikt. Disse infeksjonene er også en av hovedårsakene til utviklingen av hepatocellulært karsinom (leverkreft).

Selv om noen legemidler er godkjent for å behandle kroniske hepatitt B-infeksjoner, gir de ikke en fullstendig kur bortsett fra i sjeldne tilfeller (en kur betyr vanligvis at en person mister hepatitt B-viruset og utvikler beskyttende overflateantistoffer). Imidlertid reduserer disse stoffene betydelig risikoen for leverskade fra infeksjonen ved å bremse eller stoppe viruset fra å reprodusere. Blant problemene forbundet med tilgjengelige medikamenter er tendensen til å utvikle resistens og mangelen på fjerning av viruset fra hepatocyttene. Det er helt klart behov for å identifisere nye legemidler som kan være til nytte for pasienter med kroniske hepatitt B-infeksjoner. REP 9AC er et 40-mer fosfortioat-oligonukleotid som har vist seg å ha lav toksisitet og å være svært effektivt for å behandle hepatitt B-infeksjon hos dyr. Det har vist seg å være effektivt for å beskytte dyr mot infeksjon og til å behandle dyr som allerede er infisert.

Effekten av REP 9AC (REP 2055) ved andhepatitt B er testet i samarbeid med Dr. Allison Jilbert (University of Adelaide, Australia), som er en anerkjent ekspert på HBV-infeksjoner. Disse resultatene tyder på at REP 2055 kan eliminere sykdommen fullstendig i en stor andel (50 %) av dyrene etter kun 4 ukers behandling. Med andre ord, etter avslutning av behandlingen, kommer ikke virustiteren tilbake. Hvis disse resultatene replikeres hos mennesker, vil dette resultere i et paradigmeskifte i hvordan pasienter med hepatitt B behandles. For tiden tilgjengelige medisiner kan bare kontrollere sykdommen. Når de er stoppet, returnerer viraltiteren.

Denne foreslåtte studien er designet for å demonstrere at REP9AC kan tolereres godt når det gis til humane pasienter kronisk infisert med HBV og for å evaluere om en reduksjon av virale titere kan observeres når REP 9AC administreres som monoterapi. Gjeldende midlertidige dataanalyse fra REP 101-forsøket indikerer følgende:

1. REP 9AC tolereres generelt godt ved doser på opptil 600 mg/uke hos alle pasienter som for tiden er registrert og hos HBV-pasienter med 400 mg/dag (i syv sammenhengende dager).
2. REP 9AC har resultert i at både HBV-pasienter har oppnådd beskyttende serokonversjon (anti-HBs) og clearance av HBV DNA og HBsAg i blodet innen 23 uker etter behandlingsstart.
3. Økende frekvens og dose av REP 9AC-behandling ved starten av behandlingen kan gi raskere serokonversjon av HBV-pasienter.
4. Økende frekvens og dose av REP 9AC-behandling ved starten av behandlingen kan gi bedre effekt for HCV-pasienter.

Hepatitt C. Nylige fremskritt i behandlingen av hepatitt C, ved bruk av interferon og ribavirin kombinasjonsterapi, har brakt den totale responsraten til ca. 50 %, men disse responsene er forbundet med betydelige kostnader og toksisiteter. I lys av mangelen på respons fra mange pasienter på standard terapi og i lys av dens assosierte toksisiteter, er utviklingen av nye terapeutiske strategier kritisk viktig. Amfipatiske polymerer har vist seg å ha bredspektrede antivirale aktiviteter og å ha svært gunstig farmakokinetikk i leveren, noe som gjør dem ideelle kandidater for terapi av viral hepatitt B og C.

I samarbeid med Dr. Jake Liang, (Head, leversykdomsgren, National Institute of Health, USA), har REP 9AC vist seg å gi fullstendig beskyttelse mot HCV-infeksjon hos naive dyr. REP 9AC er perfekt egnet for behandling av kronisk HCV-infeksjon da eksponering for dette stoffet vil tillate leveren å naturlig eliminere infiserte celler ved å stoppe den kontinuerlige infeksjonssyklusen til friske leverceller. REP 9AC kan til slutt erstatte pegylert interferon og ribavirin som standard for omsorg på grunn av dets aktivitet mot alle genotyper av HCV og dets nye virkningsmekanisme, som ikke fremmer generering av medikamentresistens.

En inngangshemmer kan være nyttig når den brukes i kombinasjonsterapi eller kan være effektiv som monoterapi. Denne foreslåtte studien er designet for å demonstrere at REP 9AC kan tolereres godt når det gis til pasienter som er kronisk infisert med HCV, og for å evaluere om en reduksjon av virale titere kan observeres når REP 9AC administreres som monoterapi.

REPLICors teknologi utnytter de nye egenskapene til modifiserte oligonukleotider (fosforotioat-oligonukleotider) som amfipatiske polymerer for å hemme interaksjoner som er kritiske for viral aktivitet. Denne teknologien er aktiv in vitro mot alle kjente familier av innkapslede virus. REPLICors proof of concept-forbindelser, REP 9 (REP 2006) og REP 9C (REP 2031) og dens hovedforbindelse, REP 9AC (REP 2055) har også vist potent antiviral aktivitet in vivo mot følgende virusinfeksjoner: HCV, HBV (DHBV) , Cytomegalovirus, Herpes simplex virus-2, Ebola, influensa og respiratorisk syncytialvirus.

REP 9, REP 9C og REP 9AC har blitt administrert i terapeutisk aktive doser i akutte og kroniske regimer ved flere administreringsveier (parenteral, oral, topisk og aerosol) i mus, rotter, hamstere, marsvin, ender og ikke-menneskelige primater. uten påviselige bivirkninger. Dessuten er denne klassen av kjemiske forbindelser (fosfortioatoligonukleotider) kjent for å ha blitt godt tolerert hos menneskelige pasienter i flere kliniske studier.