Sicurezza terapeutica ed efficacia di REP 9AC (REP 2055) nei pazienti con infezione da HBV o HCV

L'epatite cronica B e C sono condizioni a lungo termine causate dall'infezione del corpo con i virus dell'epatite B (HBV) e C (HCV). Queste infezioni spesso provocano infiammazione o cicatrizzazione del fegato e possono infine portare a cirrosi epatica e insufficienza epatica. Queste infezioni sono anche una delle principali cause dello sviluppo del carcinoma epatocellulare (cancro del fegato).

Sebbene alcuni farmaci siano stati approvati per il trattamento delle infezioni croniche da epatite B, non forniscono una cura completa se non in rari casi (una cura generalmente significa che una persona perde il virus dell'epatite B e sviluppa anticorpi superficiali protettivi). Tuttavia, questi farmaci riducono significativamente il rischio di danni al fegato dovuti all'infezione rallentando o interrompendo la riproduzione del virus. Tra i problemi associati ai farmaci attualmente disponibili ci sono la tendenza a sviluppare resistenza e la mancata eliminazione del virus dagli epatociti. C'è chiaramente la necessità di identificare nuovi farmaci che possano beneficiare i pazienti con infezioni croniche da epatite B. REP 9AC è un oligonucleotide 40mer fosforotioato che ha dimostrato di avere una bassa tossicità e di essere altamente efficace nel trattamento dell'infezione da epatite B negli animali. Si è dimostrato efficace nel proteggere gli animali dalle infezioni e nel curare gli animali già infetti.

L'efficacia di REP 9AC (REP 2055) nell'epatite B dell'anatra è stata testata in collaborazione con la dott.ssa Allison Jilbert (Università di Adelaide, Australia), riconosciuta esperta di infezioni da HBV. Questi risultati suggeriscono che REP 2055 può eliminare completamente la malattia in un'ampia percentuale (50%) di animali dopo sole 4 settimane di trattamento. In altre parole, dopo la cessazione del trattamento, il titolo virale non ritorna. Se questi risultati vengono replicati negli esseri umani, ciò comporterà un cambiamento di paradigma nel modo in cui vengono trattati i pazienti con epatite B. I farmaci attualmente disponibili possono solo controllare la malattia. Una volta fermati, il titolo virale ritorna.

Questo studio proposto è progettato per dimostrare che REP9AC può essere ben tollerato quando somministrato a pazienti umani con infezione cronica da HBV e per valutare se si può osservare una riduzione dei titoli virali quando REP 9AC viene somministrato in monoterapia. L'attuale analisi provvisoria dei dati dello studio REP 101 indica quanto segue:

1. REP 9AC è generalmente ben tollerato a dosi fino a 600 mg/settimana in tutti i pazienti attualmente arruolati e nei pazienti HBV a 400 mg/die (per sette giorni consecutivi).
2. REP 9AC ha portato entrambi i pazienti con HBV a raggiungere la sieroconversione protettiva (anti-HBs) e la clearance del DNA dell'HBV e dell'HBsAg nel sangue entro 23 settimane dall'inizio del trattamento.
3. L'aumento della frequenza e della dose del trattamento con REP 9AC all'inizio della terapia può fornire una sieroconversione più rapida dei pazienti con HBV.
4. L'aumento della frequenza e della dose del trattamento con REP 9AC all'inizio della terapia può fornire una migliore efficacia per i pazienti con HCV.

Epatite C. I recenti progressi nel trattamento dell'epatite C, utilizzando la terapia combinata di interferone e ribavirina, hanno portato i tassi di risposta complessivi a circa il 50%, ma queste risposte sono associate a costi e tossicità significativi. In considerazione della mancanza di risposta di molti pazienti alla terapia standard e in considerazione delle tossicità associate, lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche è di fondamentale importanza. I polimeri anfipatici hanno dimostrato di avere attività antivirali ad ampio spettro e di avere una farmacocinetica molto favorevole nel fegato, rendendoli candidati ideali per la terapia dell'epatite virale B e C.

In collaborazione con il Dr. Jake Liang, (Responsabile, Liver Diseases Branch, National Institute of Health, USA), REP 9AC ha dimostrato di fornire una protezione completa dall'infezione da HCV negli animali naïve. REP 9AC è perfettamente adatto per il trattamento dell'infezione cronica da HCV poiché l'esposizione a questo farmaco consentirà al fegato di eliminare naturalmente le cellule infette arrestando il ciclo continuo di infezione delle cellule epatiche sane. REP 9AC potrebbe eventualmente sostituire l'interferone pegilato e la ribavirina come standard di cura grazie alla sua attività contro tutti i genotipi di HCV e al suo nuovo meccanismo d'azione, che non promuove la generazione di resistenza ai farmaci.

Un inibitore dell'ingresso potrebbe essere utile se usato in terapia di combinazione o potrebbe essere efficace come monoterapia. Questo studio proposto è progettato per dimostrare che REP 9AC può essere ben tollerato quando somministrato a pazienti con infezione cronica da HCV e per valutare se si può osservare una riduzione dei titoli virali quando REP 9AC viene somministrato in monoterapia.

La tecnologia REPLICor utilizza le nuove proprietà degli oligonucleotidi modificati (oligonucleotidi fosforotioati) come polimeri anfipatici per inibire le interazioni critiche per l'attività virale. Questa tecnologia è attiva in vitro contro tutte le famiglie note di virus con involucro. I composti proof of concept di REPLICor, REP 9 (REP 2006) e REP 9C (REP 2031) e il suo composto principale, REP 9AC (REP 2055) hanno anche dimostrato una potente attività antivirale in vivo contro le seguenti infezioni virali: HCV, HBV (DHBV) , Citomegalovirus, Herpes simplex virus-2, Ebola, influenza e virus respiratorio sinciziale.

REP 9, REP 9C e REP 9AC sono stati somministrati a dosi terapeuticamente attive in regimi acuti e cronici mediante molteplici vie di somministrazione (parenterale, orale, topica e aerosol) in topi, ratti, criceti, cavie, anatre e specie di primati non umani senza effetti collaterali rilevabili. Inoltre, è noto che questa classe di composti chimici (oligonucleotidi fosforotioati) è stata ben tollerata nei pazienti umani in diversi studi clinici.