Therapeutische Sicherheit und Wirksamkeit von REP 9AC (REP 2055) bei HBV- oder HCV-infizierten Patienten

Chronische Hepatitis B und C sind Langzeiterkrankungen, die durch eine Infektion des Körpers mit den Viren Hepatitis B (HBV) und C (HCV) verursacht werden. Diese Infektionen führen oft zu einer Entzündung oder Vernarbung der Leber und können schließlich zu Leberzirrhose und Leberversagen führen. Diese Infektionen sind auch eine der Hauptursachen für die Entwicklung von hepatozellulärem Karzinom (Leberkrebs).

Obwohl einige Medikamente zur Behandlung chronischer Hepatitis-B-Infektionen zugelassen sind, bieten sie keine vollständige Heilung, außer in seltenen Fällen (eine Heilung bedeutet im Allgemeinen, dass eine Person das Hepatitis-B-Virus verliert und schützende Oberflächenantikörper entwickelt). Diese Medikamente verringern jedoch das Risiko einer Leberschädigung durch die Infektion erheblich, indem sie die Vermehrung des Virus verlangsamen oder stoppen. Zu den Problemen, die mit derzeit erhältlichen Arzneimitteln verbunden sind, gehören die Tendenz zur Entwicklung von Resistenzen und die fehlende Entfernung des Virus aus den Hepatozyten. Es besteht eindeutig ein Bedarf, neue Medikamente zu identifizieren, die Patienten mit chronischen Hepatitis-B-Infektionen zugute kommen können. REP 9AC ist ein 40-meres Phosphorothioat-Oligonukleotid, das eine geringe Toxizität und eine hohe Wirksamkeit zur Behandlung von Hepatitis-B-Infektionen bei Tieren gezeigt hat. Es hat sich als wirksam erwiesen, um Tiere vor Infektionen zu schützen und bereits infizierte Tiere zu behandeln.

Die Wirksamkeit von REP 9AC (REP 2055) bei Enten-Hepatitis B wurde in Zusammenarbeit mit Dr. Allison Jilbert (University of Adelaide, Australien), einer anerkannten Expertin für HBV-Infektionen, getestet. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass REP 2055 die Krankheit bei einem großen Teil (50 %) der Tiere nach nur 4 Wochen Behandlung vollständig beseitigen kann. Mit anderen Worten, nach Beendigung der Behandlung kehrt der virale Titer nicht zurück. Wenn diese Ergebnisse beim Menschen repliziert werden, wird dies zu einem Paradigmenwechsel in der Behandlung von Patienten mit Hepatitis B führen. Derzeit verfügbare Medikamente können die Krankheit nur kontrollieren. Sobald sie gestoppt werden, kehrt der virale Titer zurück.

Diese vorgeschlagene Studie soll zeigen, dass REP9AC gut vertragen werden kann, wenn es chronisch mit HBV infizierten menschlichen Patienten verabreicht wird, und um zu bewerten, ob eine Verringerung der Virustiter beobachtet werden kann, wenn REP 9AC als Monotherapie verabreicht wird. Die aktuelle Zwischenanalyse der Daten aus der REP-101-Studie weist auf Folgendes hin:

1. REP 9AC wird im Allgemeinen in Dosen von bis zu 600 mg/Woche von allen derzeit aufgenommenen Patienten und von HBV-Patienten mit 400 mg/Tag (über sieben aufeinanderfolgende Tage) gut vertragen.
2. REP 9AC hat dazu geführt, dass beide HBV-Patienten 23 Wochen nach Behandlungsbeginn eine schützende Serokonversion (Anti-HBs) und eine Clearance von HBV-DNA und HBsAg in ihrem Blut erreichten.
3. Eine Erhöhung der Häufigkeit und Dosis der Behandlung mit REP 9AC zu Beginn der Therapie kann zu einer schnelleren Serokonversion von HBV-Patienten führen.
4. Eine Erhöhung der Häufigkeit und Dosis der Behandlung mit REP 9AC zu Beginn der Therapie kann bei HCV-Patienten zu einer besseren Wirksamkeit führen.

Hepatitis C. Jüngste Fortschritte bei der Behandlung von Hepatitis C unter Verwendung einer Interferon- und Ribavirin-Kombinationstherapie haben die Gesamtansprechraten auf etwa 50 % gebracht, aber diese Reaktionen sind mit erheblichen Kosten und Toxizitäten verbunden. Angesichts des mangelnden Ansprechens vieler Patienten auf die Standardtherapie und angesichts der damit verbundenen Toxizitäten ist die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien von entscheidender Bedeutung. Es wurde gezeigt, dass amphipathische Polymere ein breites antivirales Wirkungsspektrum und eine sehr günstige Pharmakokinetik in der Leber aufweisen, was sie zu idealen Kandidaten für die Therapie der viralen Hepatitis B und C macht.

In Zusammenarbeit mit Dr. Jake Liang (Leiter, Abteilung für Leberkrankheiten, National Institute of Health, USA) wurde gezeigt, dass REP 9AC bei naiven Tieren einen vollständigen Schutz vor einer HCV-Infektion bietet. REP 9AC ist perfekt geeignet für die Behandlung chronischer HCV-Infektionen, da die Exposition gegenüber diesem Medikament es der Leber ermöglicht, infizierte Zellen auf natürliche Weise zu eliminieren, indem der kontinuierliche Infektionszyklus gesunder Leberzellen gestoppt wird. Aufgrund seiner Aktivität gegen alle HCV-Genotypen und seines neuartigen Wirkmechanismus, der die Entstehung von Arzneimittelresistenzen nicht fördert, kann REP 9AC schließlich pegyliertes Interferon und Ribavirin als Behandlungsstandard ersetzen.

Ein Entry-Inhibitor könnte nützlich sein, wenn er in einer Kombinationstherapie verwendet wird, oder könnte als Monotherapie wirksam sein. Diese vorgeschlagene Studie soll zeigen, dass REP 9AC gut vertragen werden kann, wenn es Patienten verabreicht wird, die chronisch mit HCV infiziert sind, und um zu bewerten, ob eine Verringerung der Virustiter beobachtet werden kann, wenn REP 9AC als Monotherapie verabreicht wird.

Die Technologie von REPLICor nutzt die neuartigen Eigenschaften modifizierter Oligonukleotide (Phosphorothioat-Oligonukleotide) als amphipathische Polymere, um Wechselwirkungen zu hemmen, die für die Virusaktivität entscheidend sind. Diese Technologie ist in vitro gegen alle bekannten Familien behüllter Viren aktiv. Die Proof-of-Concept-Verbindungen von REPLICor, REP 9 (REP 2006) und REP 9C (REP 2031) und seine Leitverbindung, REP 9AC (REP 2055), haben auch eine starke antivirale Aktivität in vivo gegen die folgenden Virusinfektionen gezeigt: HCV, HBV (DHBV) , Cytomegalovirus, Herpes-simplex-Virus-2, Ebola, Influenza und Respiratory-Syncytial-Virus.

REP 9, REP 9C und REP 9AC wurden in therapeutisch wirksamen Dosen in akuten und chronischen Regimen über mehrere Verabreichungswege (parenteral, oral, topisch und Aerosol) an Mäuse, Ratten, Hamster, Meerschweinchen, Enten und nichtmenschliche Primatenarten verabreicht ohne nachweisbare Nebenwirkungen. Darüber hinaus ist bekannt, dass diese Klasse chemischer Verbindungen (Phosphorothioat-Oligonukleotide) in mehreren klinischen Studien von menschlichen Patienten gut vertragen wurde.