HBV 또는 HCV 감염 환자에서 REP 9AC(REP 2055)의 치료 안전성 및 효능

만성 B형 간염 및 C형 간염은 B형 간염(HBV) 및 C형 간염(HCV) 바이러스로 신체가 감염되어 발생하는 장기적인 상태입니다. 이러한 감염은 종종 간의 염증 또는 반흔을 초래하고 결국 간경화 및 간부전으로 이어질 수 있습니다. 이러한 감염은 또한 간세포 암종(간암) 발병의 주요 원인 중 하나입니다.

일부 약물은 만성 B형 간염 감염을 치료하도록 승인되었지만 드문 경우를 제외하고는 완전한 치료를 제공하지 않습니다(치료는 일반적으로 사람이 B형 간염 바이러스를 잃고 보호 표면 항체가 생성됨을 의미합니다). 그러나 이러한 약물은 바이러스의 재생을 늦추거나 중지하여 감염으로 인한 간 손상 위험을 상당히 줄입니다. 현재 사용 가능한 약물과 관련된 문제 중에는 내성이 발생하는 경향과 간세포에서 바이러스가 제거되지 않는 것이 있습니다. 만성 B형 간염 감염 환자에게 도움이 될 수 있는 신약을 식별할 필요성이 분명히 있습니다. REP 9AC는 40mer phosphorothioate oligonucleotide로 독성이 낮고 동물의 B형 간염 치료에 매우 효과적인 것으로 나타났습니다. 동물을 감염으로부터 보호하고 이미 감염된 동물을 치료하는 데 효과적인 것으로 나타났습니다.

오리 B형 간염에 대한 REP 9AC(REP 2055)의 효능은 HBV 감염에 대해 인정받는 전문가인 Allison Jilbert 박사(호주 애들레이드 대학교)와 협력하여 테스트되었습니다. 이러한 결과는 REP 2055가 단 4주의 치료 후에 많은 비율(50%)의 동물에서 질병을 완전히 제거할 수 있음을 시사합니다. 즉, 치료 중단 후 바이러스 역가는 반환되지 않습니다. 이러한 결과가 인간에게 재현된다면 B형 간염 환자를 치료하는 방식에 패러다임 변화가 일어날 것입니다. 현재 사용 가능한 약물은 질병을 제어할 수 있을 뿐입니다. 중지되면 바이러스 역가가 반환됩니다.

이 제안된 연구는 HBV에 만성적으로 감염된 인간 환자에게 REP9AC를 투여했을 때 내약성이 우수함을 입증하고 REP9AC를 단독 요법으로 투여했을 때 바이러스 역가의 감소가 관찰될 수 있는지 평가하기 위해 설계되었습니다. REP 101 시험의 현재 중간 데이터 분석은 다음을 나타냅니다.

1. REP 9AC는 일반적으로 현재 등록된 모든 환자와 HBV 환자에서 400mg/일(연속 7일 동안)의 최대 600mg/주 용량에서 내약성이 우수합니다.
2. REP 9AC는 치료 시작 후 23주까지 두 HBV 환자 모두 보호 혈청전환(anti-HBs)과 혈액 내 HBV DNA 및 HBsAg 제거를 달성했습니다.
3. 치료 시작 시 REP 9AC 치료의 빈도와 용량을 늘리면 HBV 환자의 혈청 전환이 더 빨라질 수 있습니다.
4. 치료 시작 시 REP 9AC 치료의 빈도와 용량을 늘리면 HCV 환자에게 더 나은 효능을 제공할 수 있습니다.

C형 간염 인터페론과 리바비린 병용 요법을 사용하는 C형 간염 치료의 최근 발전으로 전체 반응률이 약 50%에 이르렀지만 이러한 반응은 상당한 비용과 독성과 관련이 있습니다. 표준 요법에 대한 많은 환자의 반응 부족과 관련 독성을 고려할 때 새로운 치료 전략의 개발이 매우 중요합니다. 양친매성 폴리머는 광범위한 항바이러스 활성을 가지며 간에서 매우 유리한 약동학을 갖는 것으로 나타나 바이러스성 B형 및 C형 간염 치료에 이상적인 후보가 됩니다.

Jake Liang 박사(Head, National Institute of Health, USA)와 공동으로 REP 9AC는 순진한 동물에서 HCV 감염으로부터 완전한 보호를 제공하는 것으로 나타났습니다. REP 9AC는 만성 HCV 감염 치료에 완벽하게 적합합니다. 이 약물에 노출되면 간이 건강한 간 세포의 지속적인 감염 주기를 중단하여 감염된 세포를 자연적으로 제거할 수 있기 때문입니다. REP 9AC는 HCV의 모든 유전자형에 대한 활성과 약물 내성 생성을 촉진하지 않는 새로운 작용 기전으로 인해 궁극적으로 페길화된 인터페론 및 리바비린을 치료 표준으로 대체할 수 있습니다.

진입 억제제는 병용 요법에 사용될 때 유용하거나 단일 요법으로 효과적일 수 있습니다. 이 제안된 연구는 REP 9AC가 만성적으로 HCV에 감염된 환자에게 투여되었을 때 내약성이 우수함을 입증하고 REP 9AC가 단일 요법으로 투여될 때 바이러스 역가의 감소가 관찰될 수 있는지 평가하기 위해 설계되었습니다.

REPLICor의 기술은 변형된 올리고뉴클레오티드(phosphorothioate oligonucleotides)의 새로운 특성을 양친매성 폴리머로 활용하여 바이러스 활동에 중요한 상호작용을 억제합니다. 이 기술은 알려진 모든 외피 바이러스 계열에 대해 시험관 내에서 활성화됩니다. REPLICor의 개념 증명 화합물인 REP 9(REP 2006) 및 REP 9C(REP 2031)와 그 주요 화합물인 REP 9AC(REP 2055)는 또한 다음과 같은 바이러스 감염에 대해 생체 내에서 강력한 항바이러스 활성을 입증했습니다. HCV, HBV(DHBV) , Cytomegalovirus, Herpes simplex virus-2, 에볼라, 인플루엔자 및 호흡기 합포체 바이러스.

REP 9, REP 9C 및 REP 9AC는 마우스, 랫트, 햄스터, 기니피그, 오리 및 비인간 영장류에서 다양한 투여 경로(비경구, 경구, 국소 및 에어로졸)를 통해 급성 및 만성 요법으로 치료 활성 용량으로 투여되었습니다. 감지할 수 있는 부작용이 없습니다. 더욱이, 이 종류의 화합물(phosphorothioate oligonucleotides)은 여러 임상 시험에서 인간 환자의 내약성이 우수한 것으로 알려져 있습니다.