Seguridad y eficacia terapéuticas de REP 9AC (REP 2055) en pacientes infectados por VHB o VHC

Las hepatitis B y C crónicas son afecciones a largo plazo causadas por una infección del cuerpo con los virus de la hepatitis B (VHB) y C (VHC). Estas infecciones a menudo resultan en inflamación o cicatrización del hígado y eventualmente pueden conducir a cirrosis hepática e insuficiencia hepática. Estas infecciones son también una de las principales causas del desarrollo de carcinoma hepatocelular (cáncer de hígado).

Aunque algunos medicamentos han sido aprobados para tratar infecciones crónicas por hepatitis B, no brindan una cura completa excepto en casos raros (una cura generalmente significa que una persona pierde el virus de la hepatitis B y desarrolla anticuerpos superficiales protectores). Sin embargo, estos medicamentos reducen significativamente el riesgo de daño hepático por la infección al retardar o detener la reproducción del virus. Entre los problemas asociados con los fármacos actualmente disponibles se encuentran la tendencia a desarrollar resistencias y la falta de eliminación del virus de los hepatocitos. Claramente existe la necesidad de identificar nuevos medicamentos que puedan beneficiar a los pacientes con infecciones crónicas por hepatitis B. REP 9AC es un oligonucleótido de fosforotioato de 40 mer que ha demostrado tener baja toxicidad y ser altamente eficaz para tratar la infección por hepatitis B en animales. Se ha demostrado que es eficaz para proteger a los animales de infecciones y para tratar animales ya infectados.

La eficacia de REP 9AC (REP 2055) en la hepatitis B de los patos se probó en colaboración con la Dra. Allison Jilbert (Universidad de Adelaide, Australia), quien es una reconocida experta en infecciones por VHB. Estos resultados sugieren que REP 2055 puede eliminar por completo la enfermedad en una gran proporción (50 %) de los animales después de solo 4 semanas de tratamiento. En otras palabras, tras la interrupción del tratamiento, el título viral no vuelve. Si estos resultados se replican en humanos, se producirá un cambio de paradigma en el tratamiento de los pacientes con hepatitis B. Los medicamentos actualmente disponibles solo pueden controlar la enfermedad. Una vez que se detienen, el título viral regresa.

Este estudio propuesto está diseñado para demostrar que REP9AC se puede tolerar bien cuando se administra a pacientes humanos con infección crónica por VHB y para evaluar si se puede observar una reducción de los títulos virales cuando se administra REP 9AC como monoterapia. El análisis de datos provisionales actual del ensayo REP 101 indica lo siguiente:

1. REP 9AC generalmente se tolera bien en dosis de hasta 600 mg/semana en todos los pacientes actualmente inscritos y en pacientes con VHB a 400 mg/día (durante siete días continuos).
2. REP 9AC ha dado como resultado que ambos pacientes con VHB lograron una seroconversión protectora (anti-HBs) y eliminación del ADN del VHB y HBsAg en la sangre 23 semanas después del inicio del tratamiento.
3. El aumento de la frecuencia y la dosis del tratamiento con REP 9AC al comienzo de la terapia puede proporcionar una seroconversión más rápida de los pacientes con VHB.
4. El aumento de la frecuencia y la dosis del tratamiento con REP 9AC al comienzo de la terapia puede proporcionar una mayor eficacia para los pacientes con VHC.

Hepatitis C. Los avances recientes en el tratamiento de la hepatitis C, utilizando la terapia de combinación de interferón y ribavirina, han llevado las tasas de respuesta general a alrededor del 50%, pero estas respuestas están asociadas con costos y toxicidades significativas. En vista de la falta de respuesta de muchos pacientes a la terapia estándar y en vista de sus toxicidades asociadas, el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas es de vital importancia. Se ha demostrado que los polímeros anfipáticos tienen actividades antivirales de amplio espectro y una farmacocinética muy favorable en el hígado, lo que los convierte en candidatos ideales para la terapia de la hepatitis viral B y C.

En colaboración con el Dr. Jake Liang, (Jefe, División de Enfermedades del Hígado, Instituto Nacional de Salud, EE. UU.), se ha demostrado que REP 9AC proporciona una protección completa contra la infección por VHC en animales no expuestos. REP 9AC es perfectamente adecuado para el tratamiento de la infección crónica por VHC, ya que la exposición a este fármaco permitirá que el hígado elimine naturalmente las células infectadas al detener el ciclo continuo de infección de las células hepáticas sanas. REP 9AC podría eventualmente reemplazar al interferón pegilado y la ribavirina como tratamiento estándar debido a su actividad contra todos los genotipos del VHC y su nuevo mecanismo de acción, que no promueve la generación de resistencia a los medicamentos.

Un inhibidor de entrada podría ser útil cuando se usa en terapia combinada o podría ser eficaz como monoterapia. Este estudio propuesto está diseñado para demostrar que REP 9AC se puede tolerar bien cuando se administra a pacientes con infección crónica por el VHC y para evaluar si se puede observar una reducción de los títulos virales cuando se administra REP 9AC como monoterapia.

La tecnología de REPLICor utiliza las propiedades novedosas de los oligonucleótidos modificados (oligonucleótidos de fosforotioato) como polímeros anfipáticos para inhibir las interacciones críticas para la actividad viral. Esta tecnología es activa in vitro contra todas las familias conocidas de virus envueltos. Los compuestos de prueba de concepto de REPLICor, REP 9 (REP 2006) y REP 9C (REP 2031) y su compuesto principal, REP 9AC (REP 2055) también han demostrado una potente actividad antiviral in vivo contra las siguientes infecciones virales: VHC, VHB (DHBV) , Citomegalovirus, Herpes simplex virus-2, Ébola, influenza y virus respiratorio sincitial.

REP 9, REP 9C y REP 9AC se han administrado en dosis terapéuticamente activas en regímenes agudos y crónicos por múltiples vías de administración (parenteral, oral, tópica y en aerosol) en ratones, ratas, hámsteres, cobayos, patos y especies de primates no humanos. sin efectos secundarios detectables. Además, se sabe que esta clase de compuestos químicos (oligonucleótidos de fosforotioato) han sido bien tolerados en pacientes humanos en varios ensayos clínicos.