Bezpieczeństwo i skuteczność terapeutyczna REP 9AC (REP 2055) u pacjentów zakażonych HBV lub HCV

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B i C to długotrwałe stany spowodowane zakażeniem organizmu wirusami zapalenia wątroby typu B (HBV) i C (HCV). Infekcje te często powodują zapalenie lub bliznowacenie wątroby i ostatecznie mogą prowadzić do marskości wątroby i niewydolności wątroby. Infekcje te są również jedną z głównych przyczyn rozwoju raka wątrobowokomórkowego (raka wątroby).

Chociaż niektóre leki zostały zatwierdzone do leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu B, nie zapewniają one całkowitego wyleczenia, z wyjątkiem rzadkich przypadków (wyleczenie ogólnie oznacza, że ​​dana osoba traci wirusa zapalenia wątroby typu B i rozwija ochronne przeciwciała powierzchniowe). Jednak leki te znacznie zmniejszają ryzyko uszkodzenia wątroby w wyniku infekcji poprzez spowolnienie lub zatrzymanie namnażania się wirusa. Wśród problemów związanych z obecnie dostępnymi lekami jest tendencja do rozwoju oporności i brak usuwania wirusa z hepatocytów. Istnieje wyraźna potrzeba zidentyfikowania nowych leków, które mogą przynieść korzyści pacjentom z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. REP 9AC jest 40-merowym oligonukleotydem fosforotionianowym, który, jak wykazano, ma niską toksyczność i jest wysoce skuteczny w leczeniu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B u zwierząt. Wykazano, że jest skuteczny w ochronie zwierząt przed infekcją i leczeniu zwierząt już zakażonych.

Skuteczność REP 9AC (REP 2055) w wirusowym zapaleniu wątroby typu B u kaczek została przetestowana we współpracy z dr Allison Jilbert (University of Adelaide, Australia), która jest uznanym ekspertem w dziedzinie zakażeń HBV. Wyniki te sugerują, że REP 2055 może całkowicie wyeliminować chorobę u dużej części (50%) zwierząt po zaledwie 4 tygodniach leczenia. Innymi słowy, po zaprzestaniu leczenia miano wirusa nie powraca. Jeśli wyniki te zostaną powtórzone u ludzi, spowoduje to zmianę paradygmatu w sposobie leczenia pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Obecnie dostępne leki mogą jedynie kontrolować chorobę. Po ich zatrzymaniu miano wirusa powraca.

To proponowane badanie ma na celu wykazanie, że REP9AC może być dobrze tolerowany, gdy jest podawany pacjentom ludzkim przewlekle zakażonym HBV i ocenę, czy można zaobserwować zmniejszenie miana wirusa, gdy REP 9AC podaje się jako monoterapię. Bieżąca analiza danych pośrednich z badania REP 101 wskazuje, co następuje:

1. REP 9AC jest ogólnie dobrze tolerowany w dawkach do 600 mg/tydzień u wszystkich obecnie włączonych pacjentów oraz u pacjentów z HBV w dawce 400 mg/dobę (przez siedem kolejnych dni).
2. REP 9AC spowodował, że obaj pacjenci z HBV osiągnęli ochronną serokonwersję (anty-HBs) i klirens HBV DNA i HBsAg we krwi do 23 tygodni po rozpoczęciu leczenia.
3. Zwiększenie częstości i dawki podawania REP 9AC na początku terapii może zapewnić szybszą serokonwersję u pacjentów z HBV.
4. Zwiększenie częstotliwości i dawki leczenia REP 9AC na początku terapii może zapewnić lepszą skuteczność u pacjentów z HCV.

Wirusowe zapalenie wątroby typu C. Niedawne postępy w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, przy użyciu terapii skojarzonej interferonem i rybawiryną, przyniosły ogólny odsetek odpowiedzi do około 50%, ale odpowiedzi te wiążą się ze znacznymi kosztami i toksycznością. Ze względu na brak odpowiedzi wielu pacjentów na standardową terapię i związaną z nią toksyczność, niezwykle ważne jest opracowanie nowych strategii terapeutycznych. Wykazano, że polimery amfipatyczne mają szerokie spektrum działania przeciwwirusowego i bardzo korzystną farmakokinetykę w wątrobie, co czyni je idealnymi kandydatami do terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B i C.

We współpracy z dr. Jake'em Liangiem (dyrektorem, Liver Diseases Branch, National Institute of Health, USA) wykazano, że REP 9AC zapewnia całkowitą ochronę przed zakażeniem HCV u zwierząt naiwnych. REP 9AC doskonale nadaje się do leczenia przewlekłego zakażenia HCV, ponieważ ekspozycja na ten lek pozwoli wątrobie w naturalny sposób wyeliminować zakażone komórki poprzez zatrzymanie ciągłego cyklu infekcji zdrowych komórek wątroby. REP 9AC może ostatecznie zastąpić pegylowany interferon i rybawirynę jako standard leczenia ze względu na swoją aktywność wobec wszystkich genotypów HCV i nowy mechanizm działania, który nie sprzyja powstawaniu lekooporności.

Inhibitor wejścia może być użyteczny, gdy jest stosowany w terapii skojarzonej lub może być skuteczny jako monoterapia. To proponowane badanie ma na celu wykazanie, że REP 9AC może być dobrze tolerowane, gdy jest podawane pacjentom przewlekle zakażonym HCV, oraz ocenę, czy można zaobserwować zmniejszenie miana wirusa, gdy REP 9AC podaje się w monoterapii.

Technologia REPLICor wykorzystuje nowe właściwości zmodyfikowanych oligonukleotydów (oligonukleotydów fosforotionianowych) jako polimerów amfipatycznych do hamowania interakcji krytycznych dla aktywności wirusa. Technologia ta jest aktywna in vitro przeciwko wszystkim znanym rodzinom wirusów otoczkowych. Receptor koncepcji REPLIcor, REP 9 (REP 2006) i REP 9C (REP 2031) oraz jego wiodący związek, REP 9AC (REP 2055) wykazały również silne działanie przeciwwirusowe in vivo przeciwko następującym infekcjom wirusowym: HCV, HBV (DHBV) , Cytomegalowirus, Herpes simplex virus-2, Ebola, grypa i syncytialny wirus oddechowy.

REP 9, REP 9C i REP 9AC podawano w terapeutycznie aktywnych dawkach w ostrych i przewlekłych schematach różnymi drogami podawania (pozajelitowo, doustnie, miejscowo i w aerozolu) myszom, szczurom, chomikom, świnkom morskim, kaczkom i gatunkom naczelnych innych niż człowiek bez wykrywalnych skutków ubocznych. Ponadto wiadomo, że ta klasa związków chemicznych (oligonukleotydy fosforotionianowe) była dobrze tolerowana przez ludzi w kilku badaniach klinicznych.