Terapeutisk sikkerhed og effektivitet af REP 9AC (REP 2055) hos HBV- eller HCV-inficerede patienter

Kronisk hepatitis B og C er langvarige tilstande forårsaget af infektion af kroppen med hepatitis B (HBV) og C (HCV) virus. Disse infektioner resulterer ofte i betændelse eller ardannelse i leveren og kan i sidste ende føre til levercirrhose og leversvigt. Disse infektioner er også en af ​​hovedårsagerne til udviklingen af ​​hepatocellulært carcinom (leverkræft).

Selvom nogle lægemidler er blevet godkendt til behandling af kroniske hepatitis B-infektioner, giver de ikke en fuldstændig helbredelse undtagen i sjældne tilfælde (en kur betyder generelt, at en person mister hepatitis B-viruset og udvikler beskyttende overfladeantistoffer). Disse lægemidler reducerer imidlertid risikoen for leverskader fra infektionen betydeligt ved at bremse eller stoppe virussen i at reproducere. Blandt problemerne forbundet med aktuelt tilgængelige lægemidler er tendensen til at udvikle resistens og manglen på clearance af virussen fra hepatocytterne. Der er helt klart behov for at identificere nye lægemidler, som kan gavne patienter med kroniske hepatitis B-infektioner. REP 9AC er et 40-mer phosphorthioat-oligonukleotid, der har vist sig at have lav toksicitet og at være yderst effektivt til behandling af hepatitis B-infektion hos dyr. Det har vist sig at være effektivt til at beskytte dyr mod infektion og til at behandle dyr, der allerede er inficeret.

Effektiviteten af ​​REP 9AC (REP 2055) i andehepatitis B er blevet testet i samarbejde med Dr. Allison Jilbert (University of Adelaide, Australien), som er en anerkendt ekspert i HBV-infektioner. Disse resultater tyder på, at REP 2055 fuldstændigt kan eliminere sygdommen i en stor del (50%) af dyrene efter kun 4 ugers behandling. Med andre ord vender virustiteren ikke tilbage efter ophør af behandlingen. Hvis disse resultater replikeres hos mennesker, vil dette resultere i et paradigmeskifte i, hvordan patienter med hepatitis B behandles. I øjeblikket tilgængelige lægemidler kan kun kontrollere sygdommen. Når de er stoppet, vender den virale titer tilbage.

Denne foreslåede undersøgelse er designet til at demonstrere, at REP9AC kan tolereres godt, når det gives til humane patienter, der er kronisk inficeret med HBV, og for at evaluere, om en reduktion af virale titere kan observeres, når REP 9AC administreres som monoterapi. Aktuel interim dataanalyse fra REP 101-forsøget indikerer følgende:

1. REP 9AC tolereres generelt godt ved doser på op til 600 mg/uge hos alle patienter, der i øjeblikket er indskrevet og hos HBV-patienter ved 400 mg/dag (i syv sammenhængende dage).
2. REP 9AC har resulteret i, at både HBV-patienter har opnået beskyttende serokonversion (anti-HBs) og clearance af HBV-DNA og HBsAg i deres blod 23 uger efter påbegyndelse af behandlingen.
3. Forøgelse af hyppigheden og dosis af REP 9AC-behandling i starten af ​​behandlingen kan give hurtigere serokonvertering af HBV-patienter.
4. Forøgelse af hyppigheden og dosis af REP 9AC-behandling ved starten af ​​behandlingen kan give bedre effekt for HCV-patienter.

Hepatitis C. Nylige fremskridt i behandlingen af ​​hepatitis C, ved brug af interferon og ribavirin kombinationsterapi, har bragt den samlede responsrate til ca. 50 %, men disse responser er forbundet med betydelige omkostninger og toksiciteter. I lyset af mange patienters manglende respons på standardterapi og i lyset af dens tilknyttede toksiciteter, er udviklingen af ​​nye terapeutiske strategier kritisk vigtig. Amfipatiske polymerer har vist sig at have bredspektrede antivirale aktiviteter og at have en meget gunstig farmakokinetik i leveren, hvilket gør dem ideelle kandidater til behandling af viral hepatitis B og C.

I samarbejde med Dr. Jake Liang, (hoved, leversygdomsgren, National Institute of Health, USA), har REP 9AC vist sig at give fuldstændig beskyttelse mod HCV-infektion hos naive dyr. REP 9AC er perfekt egnet til behandling af kronisk HCV-infektion, da eksponering for dette lægemiddel vil give leveren mulighed for naturligt at eliminere inficerede celler ved at standse den kontinuerlige infektionscyklus af raske leverceller. REP 9AC kan med tiden erstatte pegyleret interferon og ribavirin som standard for pleje på grund af dets aktivitet mod alle genotyper af HCV og dets nye virkningsmekanisme, som ikke fremmer generering af lægemiddelresistens.

En indgangshæmmer kunne være nyttig, når den anvendes i kombinationsterapi eller kunne være effektiv som monoterapi. Denne foreslåede undersøgelse er designet til at demonstrere, at REP 9AC kan tolereres godt, når det gives til patienter, der er kronisk inficeret med HCV, og for at evaluere, om en reduktion af virale titere kan observeres, når REP 9AC administreres som monoterapi.

REPLICors teknologi udnytter de nye egenskaber af modificerede oligonukleotider (phosphorthioat-oligonukleotider) som amfipatiske polymerer til at hæmme interaktioner, der er kritiske for viral aktivitet. Denne teknologi er aktiv in vitro mod alle kendte familier af indkapslede vira. REPLICors proof of concept-forbindelser, REP 9 (REP 2006) og REP 9C (REP 2031) og dens ledende forbindelse, REP 9AC (REP 2055) har også vist potent antiviral aktivitet in vivo mod følgende virusinfektioner: HCV, HBV (DHBV) , Cytomegalovirus, Herpes simplex virus-2, Ebola, influenza og respiratorisk syncytial virus.

REP 9, REP 9C og REP 9AC er blevet administreret i terapeutisk aktive doser i akutte og kroniske regimer ad flere indgivelsesveje (parenteral, oral, topisk og aerosol) i mus, rotter, hamstere, marsvin, ænder og ikke-menneskelige primater. uden påviselige bivirkninger. Desuden er denne klasse af kemiske forbindelser (phosphorthioat-oligonukleotider) kendt for at være blevet godt tolereret hos humane patienter i adskillige kliniske forsøg.