Terapeutisk säkerhet och effekt av REP 9AC (REP 2055) hos HBV- eller HCV-infekterade patienter

Kronisk hepatit B och C är långvariga tillstånd som orsakas av infektion i kroppen med hepatit B (HBV) och C (HCV) virus. Dessa infektioner resulterar ofta i inflammation eller ärrbildning i levern och kan så småningom leda till levercirros och leversvikt. Dessa infektioner är också en av de främsta orsakerna till utvecklingen av hepatocellulärt karcinom (levercancer).

Även om vissa läkemedel har godkänts för att behandla kroniska hepatit B-infektioner, ger de inte ett fullständigt botemedel förutom i sällsynta fall (ett botemedel innebär i allmänhet att en person förlorar hepatit B-viruset och utvecklar skyddande ytantikroppar). Dessa läkemedel minskar dock risken för leverskador avsevärt från infektionen genom att bromsa eller stoppa viruset från att fortplanta sig. Bland problemen förknippade med för närvarande tillgängliga läkemedel är tendensen att utveckla resistens och bristen på eliminering av viruset från hepatocyterna. Det finns helt klart ett behov av att identifiera nya läkemedel som kan gynna patienter med kroniska hepatit B-infektioner. REP 9AC är en 40-mer fosfortioatoligonukleotid som har visat sig ha låg toxicitet och vara mycket effektiv för att behandla hepatit B-infektion hos djur. Det har visat sig vara effektivt för att skydda djur från infektion och för att behandla djur som redan är infekterade.

Effekten av REP 9AC (REP 2055) vid ankhepatit B har testats i samarbete med Dr. Allison Jilbert (University of Adelaide, Australien), som är en erkänd expert på HBV-infektioner. Dessa resultat tyder på att REP 2055 helt kan eliminera sjukdomen hos en stor andel (50 %) av djuren efter endast 4 veckors behandling. Med andra ord, efter upphörande av behandlingen, återkommer inte virustitern. Om dessa resultat replikeras hos människor kommer detta att resultera i ett paradigmskifte i hur patienter med hepatit B behandlas. För närvarande tillgängliga läkemedel kan bara kontrollera sjukdomen. När de har stoppats återvänder virustitern.

Denna föreslagna studie är utformad för att visa att REP9AC kan tolereras väl när det ges till mänskliga patienter som är kroniskt infekterade med HBV och för att utvärdera om en minskning av virala titrar kan observeras när REP 9AC administreras som monoterapi. Aktuell interimsdataanalys från REP 101-försöket indikerar följande:

1. REP 9AC tolereras i allmänhet väl vid doser upp till 600 mg/vecka hos alla patienter som för närvarande är inskrivna och hos HBV-patienter vid 400 mg/dag (under sju sammanhängande dagar).
2. REP 9AC har resulterat i att både HBV-patienter har uppnått skyddande serokonversion (anti-HBs) och clearance av HBV-DNA och HBsAg i blodet 23 veckor efter påbörjad behandling.
3. Ökad frekvens och dos av REP 9AC-behandling i början av behandlingen kan ge snabbare serokonversion av HBV-patienter.
4. Ökad frekvens och dos av REP 9AC-behandling i början av behandlingen kan ge bättre effekt för HCV-patienter.

Hepatit C. Nyligen genomförda framsteg inom behandlingen av hepatit C, med användning av interferon och ribavirin kombinationsterapi, har bringat den totala svarsfrekvensen till cirka 50 %, men dessa svar är förknippade med betydande kostnader och toxiciteter. Med tanke på bristen på svar hos många patienter på standardterapi och med tanke på dess associerade toxicitet, är utvecklingen av nya terapeutiska strategier av avgörande betydelse. Amfipatiska polymerer har visat sig ha ett brett spektrum av antivirala aktiviteter och att ha mycket gynnsam farmakokinetik i levern, vilket gör dem till idealiska kandidater för behandling av viral hepatit B och C.

I samarbete med Dr. Jake Liang, (huvud, leversjukdomsgren, National Institute of Health, USA), har REP 9AC visat sig ge fullständigt skydd mot HCV-infektion hos naiva djur. REP 9AC är perfekt lämpad för behandling av kronisk HCV-infektion eftersom exponering för detta läkemedel kommer att tillåta levern att naturligt eliminera infekterade celler genom att stoppa den kontinuerliga infektionscykeln av friska leverceller. REP 9AC kan så småningom ersätta pegylerat interferon och ribavirin som standardvård på grund av dess aktivitet mot alla genotyper av HCV och dess nya verkningsmekanism, som inte främjar genereringen av läkemedelsresistens.

En inträdeshämmare kan vara användbar när den används i kombinationsterapi eller kan vara effektiv som monoterapi. Denna föreslagna studie är utformad för att visa att REP 9AC kan tolereras väl när det ges till patienter som är kroniskt infekterade med HCV och för att utvärdera om en minskning av virala titrar kan observeras när REP 9AC administreras som monoterapi.

REPLICors teknologi använder de nya egenskaperna hos modifierade oligonukleotider (fosforotioatoligonukleotider) som amfipatiska polymerer för att hämma interaktioner som är avgörande för viral aktivitet. Denna teknologi är aktiv in vitro mot alla kända familjer av höljeförsedda virus. REPLICors proof of concept-föreningar, REP 9 (REP 2006) och REP 9C (REP 2031) och dess huvudförening, REP 9AC (REP 2055) har också visat potent antiviral aktivitet in vivo mot följande virusinfektioner: HCV, HBV (DHBV) , Cytomegalovirus, Herpes simplex virus-2, Ebola, influensa och respiratoriskt syncytialvirus.

REP 9, REP 9C och REP 9AC har administrerats i terapeutiskt aktiva doser i akuta och kroniska regimer genom flera administreringsvägar (parenteral, oral, topikal och aerosol) till möss, råttor, hamstrar, marsvin, ankor och icke-mänskliga primatarter utan detekterbara biverkningar. Dessutom är denna klass av kemiska föreningar (fosforotioatoligonukleotider) kända för att ha tolererats väl hos mänskliga patienter i flera kliniska prövningar.