Therapeutische veiligheid en werkzaamheid van REP 9AC (REP 2055) bij met HBV of HCV geïnfecteerde patiënten

Chronische hepatitis B en C zijn langdurige aandoeningen die worden veroorzaakt door infectie van het lichaam met de hepatitis B (HBV) en C (HCV) virussen. Deze infecties leiden vaak tot ontsteking of littekenvorming van de lever en kunnen uiteindelijk leiden tot levercirrose en leverfalen. Deze infecties zijn ook een van de belangrijkste oorzaken van de ontwikkeling van hepatocellulair carcinoom (leverkanker).

Hoewel sommige geneesmiddelen zijn goedgekeurd voor de behandeling van chronische hepatitis B-infecties, bieden ze geen volledige genezing, behalve in zeldzame gevallen (genezing betekent over het algemeen dat een persoon het hepatitis B-virus verliest en beschermende oppervlakte-antilichamen ontwikkelt). Deze medicijnen verminderen echter aanzienlijk het risico op leverbeschadiging door de infectie door de voortplanting van het virus te vertragen of te stoppen. Tot de problemen die samenhangen met de momenteel verkrijgbare geneesmiddelen behoren de neiging om resistentie te ontwikkelen en het gebrek aan klaring van het virus uit de hepatocyten. Er is duidelijk behoefte aan nieuwe geneesmiddelen die gunstig kunnen zijn voor patiënten met chronische hepatitis B-infecties. REP 9AC is een 40-meer fosforothioaat-oligonucleotide waarvan is aangetoond dat het een lage toxiciteit heeft en zeer effectief is bij de behandeling van hepatitis B-infectie bij dieren. Het is aangetoond dat het effectief is bij het beschermen van dieren tegen infectie en bij het behandelen van reeds geïnfecteerde dieren.

De werkzaamheid van REP 9AC (REP 2055) bij hepatitis B bij eenden is getest in samenwerking met Dr. Allison Jilbert (Universiteit van Adelaide, Australië), een erkend expert op het gebied van HBV-infecties. Deze resultaten suggereren dat REP 2055 de ziekte volledig kan elimineren bij een groot deel (50%) van de dieren na slechts 4 weken behandeling. Met andere woorden, na stopzetting van de behandeling keert de virale titer niet terug. Als deze resultaten worden gerepliceerd bij mensen, zal dit resulteren in een paradigmaverschuiving in de manier waarop patiënten met hepatitis B worden behandeld. De momenteel beschikbare medicijnen kunnen de ziekte alleen onder controle houden. Zodra ze zijn gestopt, keert de virale titer terug.

Deze voorgestelde studie is opgezet om aan te tonen dat REP9AC goed verdragen kan worden wanneer het wordt toegediend aan menselijke patiënten die chronisch zijn geïnfecteerd met HBV en om te evalueren of een vermindering van virale titers kan worden waargenomen wanneer REP 9AC wordt toegediend als monotherapie. Huidige tussentijdse gegevensanalyse van de REP 101-studie geeft het volgende aan:

1. REP 9AC wordt over het algemeen goed verdragen bij doses tot 600 mg/week bij alle momenteel ingeschreven patiënten en bij HBV-patiënten bij 400 mg/dag (gedurende zeven opeenvolgende dagen).
2. REP 9AC heeft ertoe geleid dat beide HBV-patiënten 23 weken na aanvang van de behandeling beschermende seroconversie (anti-HBs) en klaring van HBV-DNA en HBsAg in hun bloed bereikten.
3. Toenemende frequentie en dosis van REP 9AC-behandeling aan het begin van de therapie kan zorgen voor een snellere seroconversie van HBV-patiënten.
4. Toenemende frequentie en dosis van REP 9AC-behandeling aan het begin van de therapie kan een betere werkzaamheid voor HCV-patiënten opleveren.

Hepatitis C. Recente vorderingen bij de behandeling van hepatitis C, waarbij gebruik wordt gemaakt van een combinatietherapie met interferon en ribavirine, hebben de totale respons op ongeveer 50% gebracht, maar deze respons gaat gepaard met aanzienlijke kosten en toxiciteit. Gezien het gebrek aan respons van veel patiënten op standaardtherapie en gezien de bijbehorende toxiciteiten, is de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën van cruciaal belang. Van amfipathische polymeren is aangetoond dat ze breedspectrum antivirale activiteiten hebben en een zeer gunstige farmacokinetiek in de lever hebben, waardoor ze ideale kandidaten zijn voor de therapie van virale hepatitis B en C.

In samenwerking met Dr. Jake Liang, (Head, Liver Diseases Branch, National Institute of Health, VS), is aangetoond dat REP 9AC volledige bescherming biedt tegen HCV-infectie bij naïeve dieren. REP 9AC is perfect geschikt voor de behandeling van chronische HCV-infectie, aangezien blootstelling aan dit medicijn de lever in staat zal stellen geïnfecteerde cellen op natuurlijke wijze te elimineren door de voortdurende cyclus van infectie van gezonde levercellen te stoppen. REP 9AC zou uiteindelijk gepegyleerd interferon en ribavirine kunnen vervangen als de standaardbehandeling vanwege zijn activiteit tegen alle genotypen van HCV en zijn nieuwe werkingsmechanisme, dat niet leidt tot het ontstaan ​​van geneesmiddelresistentie.

Een ingangsremmer kan nuttig zijn bij gebruik in combinatietherapie of kan effectief zijn als monotherapie. Dit voorgestelde onderzoek is opgezet om aan te tonen dat REP 9AC goed verdragen kan worden wanneer het wordt toegediend aan patiënten die chronisch zijn geïnfecteerd met HCV en om te evalueren of een vermindering van virale titers kan worden waargenomen wanneer REP 9AC als monotherapie wordt toegediend.

De technologie van REPLICor maakt gebruik van de nieuwe eigenschappen van gemodificeerde oligonucleotiden (fosforothioaatoligonucleotiden) als amfipathische polymeren om interacties te remmen die cruciaal zijn voor virale activiteit. Deze technologie is in vitro actief tegen alle bekende families van omhulde virussen. REPLICor's proof of concept-verbindingen, REP 9 (REP 2006) en REP 9C (REP 2031) en zijn belangrijkste verbinding, REP 9AC (REP 2055) hebben ook in vivo krachtige antivirale activiteit aangetoond tegen de volgende virale infecties: HCV, HBV (DHBV) , Cytomegalovirus, Herpes simplex virus-2, Ebola, influenza en respiratoir syncytieel virus.

REP 9, REP 9C en REP 9AC zijn toegediend in therapeutisch actieve doses in acute en chronische regimes via meerdere toedieningsroutes (parenteraal, oraal, topisch en aërosol) bij muizen, ratten, hamsters, cavia's, eenden en niet-menselijke primatensoorten zonder waarneembare bijwerkingen. Bovendien is bekend dat deze klasse van chemische verbindingen (fosforothioaat-oligonucleotiden) in verschillende klinische onderzoeken goed werd verdragen door menselijke patiënten.