Innocuité thérapeutique et efficacité du REP 9AC (REP 2055) chez les patients infectés par le VHB ou le VHC

Les hépatites chroniques B et C sont des affections de longue durée causées par une infection de l'organisme par les virus de l'hépatite B (VHB) et C (VHC). Ces infections entraînent souvent une inflammation ou une cicatrisation du foie et peuvent éventuellement entraîner une cirrhose du foie et une insuffisance hépatique. Ces infections sont également l'une des principales causes du développement du carcinome hépatocellulaire (cancer du foie).

Bien que certains médicaments aient été approuvés pour traiter les infections chroniques par l'hépatite B, ils n'offrent pas une guérison complète, sauf dans de rares cas (une guérison signifie généralement qu'une personne perd le virus de l'hépatite B et développe des anticorps de surface protecteurs). Cependant, ces médicaments diminuent considérablement le risque de lésions hépatiques dues à l'infection en ralentissant ou en arrêtant la reproduction du virus. Parmi les problèmes associés aux médicaments actuellement disponibles figurent la tendance à développer une résistance et le manque d'élimination du virus des hépatocytes. Il est clairement nécessaire d'identifier de nouveaux médicaments qui peuvent bénéficier aux patients atteints d'infections chroniques par l'hépatite B. REP 9AC est un oligonucléotide phosphorothioate 40-mère qui s'est avéré faiblement toxique et très efficace pour traiter l'infection par l'hépatite B chez les animaux. Il s'est avéré efficace pour protéger les animaux contre l'infection et pour traiter les animaux déjà infectés.

L'efficacité du REP 9AC (REP 2055) dans l'hépatite B du canard a été testée en collaboration avec le Dr Allison Jilbert (Université d'Adélaïde, Australie), qui est un expert reconnu des infections par le VHB. Ces résultats suggèrent que REP 2055 peut éliminer complètement la maladie chez une grande proportion (50%) des animaux après seulement 4 semaines de traitement. En d'autres termes, suite à l'arrêt du traitement, le titre viral ne revient pas. Si ces résultats sont reproduits chez l'homme, cela entraînera un changement de paradigme dans la façon dont les patients atteints d'hépatite B sont traités. Les médicaments actuellement disponibles ne peuvent que contrôler la maladie. Une fois qu'ils sont arrêtés, le titre viral revient.

Cette étude proposée est conçue pour démontrer que REP9AC peut être bien toléré lorsqu'il est administré à des patients humains chroniquement infectés par le VHB et pour évaluer si une réduction des titres viraux peut être observée lorsque REP 9AC est administré en monothérapie. L'analyse actuelle des données intermédiaires de l'essai REP 101 indique ce qui suit :

1. REP 9AC est généralement bien toléré à des doses allant jusqu'à 600mg/semaine chez tous les patients actuellement enrôlés et chez les patients VHB à 400mg/jour (pendant sept jours continus).
2. REP 9AC a permis aux patients VHB d'obtenir une séroconversion protectrice (anti-HBs) et une clairance de l'ADN du VHB et de l'HBsAg dans leur sang 23 semaines après le début du traitement.
3. L'augmentation de la fréquence et de la dose de traitement par REP 9AC au début du traitement peut permettre une séroconversion plus rapide des patients VHB.
4. L'augmentation de la fréquence et de la dose du traitement REP 9AC au début du traitement peut fournir une meilleure efficacité pour les patients atteints du VHC.

Hépatite C. Les progrès récents dans le traitement de l'hépatite C, utilisant la thérapie combinée interféron et ribavirine, ont porté les taux de réponse globaux à environ 50 %, mais ces réponses sont associées à des coûts et des toxicités importants. Compte tenu de l'absence de réponse de nombreux patients au traitement standard et compte tenu de ses toxicités associées, le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques est d'une importance cruciale. Il a été démontré que les polymères amphipathiques ont des activités antivirales à large spectre et une pharmacocinétique très favorable dans le foie, ce qui en fait des candidats idéaux pour le traitement des hépatites virales B et C.

En collaboration avec le Dr Jake Liang (chef de la division des maladies du foie, Institut national de la santé, États-Unis), il a été démontré que le REP 9AC offre une protection complète contre l'infection par le VHC chez les animaux naïfs. REP 9AC est parfaitement adapté au traitement de l'infection chronique par le VHC car l'exposition à ce médicament permettra au foie d'éliminer naturellement les cellules infectées en stoppant le cycle continu d'infection des cellules hépatiques saines. Le REP 9AC pourrait éventuellement remplacer l'interféron pégylé et la ribavirine comme norme de soins en raison de son activité contre tous les génotypes du VHC et de son nouveau mécanisme d'action, qui ne favorise pas la génération de résistance aux médicaments.

Un inhibiteur d'entrée pourrait être utile lorsqu'il est utilisé en thérapie combinée ou pourrait être efficace en monothérapie. Cette étude proposée est conçue pour démontrer que REP 9AC peut être bien toléré lorsqu'il est administré à des patients chroniquement infectés par le VHC et pour évaluer si une réduction des titres viraux peut être observée lorsque REP 9AC est administré en monothérapie.

La technologie de REPLICor utilise les nouvelles propriétés des oligonucléotides modifiés (oligonucléotides phosphorothioates) en tant que polymères amphipathiques pour inhiber les interactions critiques pour l'activité virale. Cette technologie est active in vitro contre toutes les familles connues de virus enveloppés. Les composés de preuve de concept de REPLICor, REP 9 (REP 2006) et REP 9C (REP 2031) et son composé principal, REP 9AC (REP 2055) ont également démontré une puissante activité antivirale in vivo contre les infections virales suivantes : VHC, VHB (DHBV) , Cytomégalovirus, Herpes simplex virus-2, Ebola, grippe et virus respiratoire syncytial.

REP 9, REP 9C et REP 9AC ont été administrés à des doses thérapeutiquement actives dans des schémas thérapeutiques aigus et chroniques par plusieurs voies d'administration (parentérale, orale, topique et aérosol) chez des souris, des rats, des hamsters, des cobayes, des canards et des espèces de primates non humains sans effets secondaires détectables. De plus, cette classe de composés chimiques (oligonucléotides phosphorothioates) est connue pour avoir été bien tolérée chez les patients humains dans plusieurs essais cliniques.