REP 9AC:n (REP 2055) terapeuttinen turvallisuus ja tehokkuus HBV- tai HCV-tartunnan saaneilla potilailla

Krooninen B- ja C-hepatiitti ovat pitkäaikaisia ​​sairauksia, jotka aiheutuvat B- (HBV)- ja C- (HCV) -hepatiittiviruksista kehossa. Nämä infektiot johtavat usein maksan tulehdukseen tai arpeutumiseen ja voivat lopulta johtaa maksakirroosiin ja maksan vajaatoimintaan. Nämä infektiot ovat myös yksi suurimmista syistä hepatosellulaarisen karsinooman (maksasyövän) kehittymiseen.

Vaikka jotkut lääkkeet on hyväksytty kroonisten hepatiitti B -infektioiden hoitoon, ne eivät tarjoa täydellistä parannuskeinoa paitsi harvoissa tapauksissa (parannus tarkoittaa yleensä sitä, että henkilö menettää hepatiitti B -viruksen ja kehittää suojaavia vasta-aineita). Nämä lääkkeet vähentävät kuitenkin merkittävästi infektion maksavaurion riskiä hidastamalla tai estämällä viruksen lisääntymistä. Nykyisin saatavilla oleviin lääkkeisiin liittyvien ongelmien joukossa ovat taipumus kehittää vastustuskyky ja viruksen puhdistuman puute maksasoluista. On selvää, että tarvitaan uusia lääkkeitä, joista voi olla hyötyä potilaille, joilla on krooninen hepatiitti B -infektio. REP 9AC on 40-meerinen fosforotioaattioligonukleotidi, jonka on osoitettu olevan alhainen toksisuus ja erittäin tehokas hepatiitti B -infektion hoidossa eläimillä. Sen on osoitettu olevan tehokas suojaamaan eläimiä tartunnalta ja hoitamaan jo tartunnan saaneita eläimiä.

REP 9AC:n (REP 2055) tehoa ankan hepatiitti B:ssä on testattu yhteistyössä tohtori Allison Jilbertin kanssa (University of Adelaide, Australia), joka on HBV-infektioiden tunnustettu asiantuntija. Nämä tulokset viittaavat siihen, että REP 2055 voi poistaa taudin kokonaan suurelta osalta (50 %) eläimistä vain 4 viikon hoidon jälkeen. Toisin sanoen virustiitteri ei palaa hoidon lopettamisen jälkeen. Jos nämä tulokset toistetaan ihmisillä, tämä johtaa paradigman muutokseen hepatiitti B -potilaiden hoidossa. Tällä hetkellä saatavilla olevilla lääkkeillä voidaan vain hallita tautia. Kun ne lopetetaan, virustiitteri palaa.

Tämä ehdotettu tutkimus on suunniteltu osoittamaan, että REP9AC voidaan sietää hyvin, kun sitä annetaan ihmispotilaille, joilla on krooninen HBV-infektio, ja arvioida, voidaanko virustiitterien laskua havaita, kun REP 9AC:ta annetaan monoterapiana. Nykyinen REP 101 -tutkimuksen väliaikainen data-analyysi osoittaa seuraavaa:

1. REP 9AC on yleensä hyvin siedetty annoksilla 600 mg/viikko asti kaikilla tällä hetkellä mukana olevilla potilailla ja HBV-potilailla annoksella 400 mg/vrk (seitsemän yhtäjaksoisena päivänä).
2. REP 9AC on johtanut siihen, että molemmat HBV-potilaat saavuttavat suojaavan serokonversion (anti-HBs) ja HBV DNA:n ja HBsAg:n puhdistuman verestään 23 viikon kuluessa hoidon aloittamisesta.
3. REP 9AC -hoidon tiheyden ja annoksen lisääminen hoidon alussa voi nostaa HBV-potilaiden serokonversiota.
4. REP 9AC -hoidon tiheyden ja annoksen lisääminen hoidon alussa voi parantaa HCV-potilaiden tehoa.

Hepatiitti C. Viimeaikaiset edistysaskeleet hepatiitti C:n hoidossa interferonin ja ribaviriinin yhdistelmähoidolla ovat saaneet kokonaisvasteen noin 50 prosenttiin, mutta näihin vasteisiin liittyy merkittäviä kustannuksia ja toksisuutta. Koska monet potilaat eivät reagoi tavanomaiseen hoitoon ja kun otetaan huomioon siihen liittyvät toksisuus, uusien hoitostrategioiden kehittäminen on ratkaisevan tärkeää. Amfipaattisilla polymeereillä on osoitettu olevan laaja kirjo antiviraalisia vaikutuksia ja niillä on erittäin suotuisa farmakokinetiikka maksassa, mikä tekee niistä ihanteellisia ehdokkaita virushepatiitti B- ja C-virusten hoitoon.

Yhteistyössä tohtori Jake Liangin (Head, Liver Diseases Branch, National Institute of Health, USA) kanssa REP 9AC:n on osoitettu tarjoavan täydellisen suojan HCV-infektiolta naiiveilla eläimillä. REP 9AC sopii täydellisesti kroonisen HCV-infektion hoitoon, koska tälle lääkkeelle altistuminen antaa maksan luonnollisesti eliminoida infektoituneet solut pysäyttämällä terveiden maksasolujen jatkuvan infektiokierron. REP 9AC voi lopulta korvata pegyloidun interferonin ja ribaviriinin hoidon standardina, koska se on aktiivinen kaikkia HCV-genotyyppejä vastaan ​​ja sen uusi vaikutusmekanismi, joka ei edistä lääkeresistenssin muodostumista.

Sisääntulo-inhibiittori voisi olla hyödyllinen, kun sitä käytetään yhdistelmähoidossa, tai se voisi olla tehokas monoterapiana. Tämä ehdotettu tutkimus on suunniteltu osoittamaan, että REP 9AC voidaan sietää hyvin, kun sitä annetaan potilaille, joilla on krooninen HCV-infektio, ja arvioida, voidaanko virustiitterien laskua havaita, kun REP 9AC:ta annetaan monoterapiana.

REPLICorin teknologia hyödyntää modifioitujen oligonukleotidien (fosforotioaattioligonukleotidien) uusia ominaisuuksia amfipaattisina polymeereinä virusaktiivisuuden kannalta kriittisten vuorovaikutusten estämiseksi. Tämä tekniikka on aktiivinen in vitro kaikkia tunnettuja vaipallisia virusperheitä vastaan. REPLICorin konseptiyhdisteet REP 9 (REP 2006) ja REP 9C (REP 2031) ja sen lyijyyhdiste REP 9AC (REP 2055) ovat myös osoittaneet voimakasta antiviraalista aktiivisuutta in vivo seuraavia virusinfektioita vastaan: HCV, HBV (DHBV) , Sytomegalovirus, Herpes simplex virus-2, Ebola, influenssa ja hengitysteiden synsyyttivirus.

REP 9, REP 9C ja REP 9AC on annettu terapeuttisesti aktiivisina annoksina akuuteissa ja kroonisissa hoitomuodoissa useilla antoreitillä (parenteraalinen, oraalinen, paikallisesti ja aerosoli) hiirille, rotille, hamstereille, marsuille, ankoksille ja muille kädellislajeille. ilman havaittavia sivuvaikutuksia. Lisäksi tämän kemiallisten yhdisteiden luokan (fosforotioaattioligonukleotidien) tiedetään olleen hyvin siedetty ihmispotilailla useissa kliinisissä tutkimuksissa.