Segurança e eficácia terapêutica do REP 9AC (REP 2055) em pacientes infectados por HBV ou HCV

As hepatites crônicas B e C são condições de longo prazo causadas pela infecção do corpo com os vírus da hepatite B (HBV) e C (HCV). Essas infecções geralmente resultam em inflamação ou cicatrização do fígado e podem, eventualmente, levar à cirrose hepática e insuficiência hepática. Essas infecções também são uma das principais causas do desenvolvimento do carcinoma hepatocelular (câncer de fígado).

Embora alguns medicamentos tenham sido aprovados para tratar infecções crônicas por hepatite B, eles não fornecem uma cura completa, exceto em casos raros (uma cura geralmente significa que uma pessoa perde o vírus da hepatite B e desenvolve anticorpos de superfície protetores). No entanto, esses medicamentos diminuem significativamente o risco de danos hepáticos causados ​​pela infecção, retardando ou impedindo a reprodução do vírus. Entre os problemas associados às drogas atualmente disponíveis estão a tendência de desenvolver resistência e a falta de eliminação do vírus dos hepatócitos. Existe claramente a necessidade de identificar novos medicamentos que possam beneficiar pacientes com infecções crônicas por hepatite B. O REP 9AC é um oligonucleotídeo fosforotioato de 40 meros que demonstrou ter baixa toxicidade e ser altamente eficaz no tratamento da infecção por hepatite B em animais. Mostrou-se eficaz na proteção de animais contra infecções e no tratamento de animais já infectados.

A eficácia do REP 9AC (REP 2055) na hepatite B de pato foi testada em colaboração com o Dr. Allison Jilbert (Universidade de Adelaide, Austrália), que é um especialista reconhecido em infecções por HBV. Esses resultados sugerem que o REP 2055 pode eliminar completamente a doença em uma grande proporção (50%) dos animais após apenas 4 semanas de tratamento. Em outras palavras, após a interrupção do tratamento, o título viral não retorna. Se esses resultados forem replicados em humanos, isso resultará em uma mudança de paradigma na forma como os pacientes com hepatite B são tratados. Os medicamentos atualmente disponíveis podem apenas controlar a doença. Uma vez interrompidos, o título viral retorna.

Este estudo proposto é projetado para demonstrar que REP9AC pode ser bem tolerado quando administrado a pacientes humanos cronicamente infectados com HBV e para avaliar se uma redução dos títulos virais pode ser observada quando REP 9AC é administrado como monoterapia. A atual análise de dados provisórios do estudo REP 101 indica o seguinte:

1. O REP 9AC é geralmente bem tolerado em doses de até 600mg/semana em todos os pacientes atualmente inscritos e em pacientes com HBV em 400mg/dia (por sete dias contínuos).
2. O REP 9AC resultou em pacientes com HBV alcançando soroconversão protetora (anti-HBs) e depuração de HBV DNA e HBsAg no sangue em 23 semanas após o início do tratamento.
3. O aumento da frequência e dose do tratamento com REP 9AC no início da terapia pode proporcionar soroconversão mais rápida de pacientes com HBV.
4. O aumento da frequência e dose do tratamento com REP 9AC no início da terapia pode fornecer melhor eficácia para pacientes com HCV.

Hepatite C. Avanços recentes no tratamento da hepatite C, usando terapia combinada de interferon e ribavirina, elevaram as taxas de resposta geral para cerca de 50%, mas essas respostas estão associadas a custos e toxicidades significativos. Tendo em vista a falta de resposta de muitos pacientes à terapia padrão e suas toxicidades associadas, o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas é extremamente importante. Os polímeros anfipáticos demonstraram ter atividades antivirais de amplo espectro e uma farmacocinética muito favorável no fígado, tornando-os candidatos ideais para a terapia das hepatites virais B e C.

Em colaboração com o Dr. Jake Liang, (Chefe, Divisão de Doenças do Fígado, Instituto Nacional de Saúde, EUA), o REP 9AC demonstrou fornecer proteção completa contra a infecção pelo HCV em animais virgens. O REP 9AC é perfeitamente adequado para o tratamento da infecção crônica pelo HCV, pois a exposição a esta droga permitirá que o fígado elimine naturalmente as células infectadas, interrompendo o ciclo contínuo de infecção das células saudáveis ​​do fígado. O REP 9AC pode eventualmente substituir o interferon peguilado e a ribavirina como tratamento padrão devido à sua atividade contra todos os genótipos do HCV e ao seu novo mecanismo de ação, que não promove a geração de resistência aos medicamentos.

Um inibidor de entrada pode ser útil quando usado em terapia combinada ou pode ser eficaz como monoterapia. Este estudo proposto foi desenhado para demonstrar que o REP 9AC pode ser bem tolerado quando administrado a pacientes cronicamente infectados pelo HCV e para avaliar se uma redução dos títulos virais pode ser observada quando o REP 9AC é administrado como monoterapia.

A tecnologia da REPLICor utiliza as novas propriedades de oligonucleotídeos modificados (oligonucleótidos fosforotioato) como polímeros anfipáticos para inibir interações críticas para a atividade viral. Esta tecnologia é ativa in vitro contra todas as famílias conhecidas de vírus envelopados. Os compostos de prova de conceito do REPLICor, REP 9 (REP 2006) e REP 9C (REP 2031) e seu composto principal, REP 9AC (REP 2055) também demonstraram potente atividade antiviral in vivo contra as seguintes infecções virais: HCV, HBV (DHBV) , Citomegalovírus, Herpes simplex virus-2, Ebola, influenza e vírus sincicial respiratório.

REP 9, REP 9C e REP 9AC foram administrados em doses terapeuticamente ativas em regimes agudos e crônicos por múltiplas vias de administração (parenteral, oral, tópica e aerossol) em camundongos, ratos, hamsters, porquinhos-da-índia, patos e espécies de primatas não humanos sem efeitos colaterais detectáveis. Além disso, sabe-se que esta classe de compostos químicos (oligonucleótidos fosforotioato) foi bem tolerada em doentes humanos em vários ensaios clínicos.