Terapeutická bezpečnost a účinnost REP 9AC (REP 2055) u pacientů infikovaných HBV nebo HCV

Chronická hepatitida B a C jsou dlouhodobé stavy způsobené infekcí těla viry hepatitidy B (HBV) a C (HCV). Tyto infekce často vedou k zánětu nebo zjizvení jater a mohou nakonec vést k jaterní cirhóze a selhání jater. Tyto infekce jsou také jednou z hlavních příčin rozvoje hepatocelulárního karcinomu (rakoviny jater).

Ačkoli některé léky byly schváleny k léčbě chronických infekcí hepatitidy B, neposkytují úplné vyléčení, s výjimkou vzácných případů (vyléčení obecně znamená, že člověk ztratí virus hepatitidy B a vytvoří ochranné povrchové protilátky). Tyto léky však významně snižují riziko poškození jater infekcí tím, že zpomalují nebo zastavují reprodukci viru. Mezi problémy spojené se současně dostupnými léky patří tendence k rozvoji rezistence a nedostatečné odstranění viru z hepatocytů. Zjevně je potřeba identifikovat nové léky, které mohou být přínosem pro pacienty s chronickou infekcí hepatitidy B. REP 9AC je 40merní fosforothioátový oligonukleotid, který má nízkou toxicitu a je vysoce účinný při léčbě infekce hepatitidy B u zvířat. Bylo prokázáno, že je účinný při ochraně zvířat před infekcí a při léčbě již infikovaných zvířat.

Účinnost REP 9AC (REP 2055) u kachní hepatitidy B byla testována ve spolupráci s Dr. Allison Jilbert (University of Adelaide, Austrálie), která je uznávaným odborníkem na infekce HBV. Tyto výsledky naznačují, že REP 2055 může zcela eliminovat onemocnění u velké části (50 %) zvířat po pouhých 4 týdnech léčby. Jinými slovy, po ukončení léčby se virový titr nevrátí. Pokud se tyto výsledky zopakují u lidí, povede to k posunu paradigmatu v tom, jak jsou pacienti s hepatitidou B léčeni. V současné době dostupné léky mohou nemoc pouze kontrolovat. Jakmile jsou zastaveny, virový titr se vrací.

Tato navrhovaná studie je navržena tak, aby prokázala, že REP9AC může být dobře tolerována, když je podávána lidským pacientům chronicky infikovaným HBV, a aby vyhodnotila, zda lze pozorovat snížení virových titrů, když je REP 9AC podáván jako monoterapie. Současná prozatímní analýza dat ze studie REP 101 ukazuje následující:

1. REP 9AC je obecně dobře snášen v dávkách až 600 mg/týden u všech aktuálně zařazených pacientů au pacientů s HBV v dávce 400 mg/den (po sedm dní po sobě).
2. REP 9AC vedl k tomu, že oba pacienti s HBV dosáhli ochranné sérokonverze (anti-HBs) a clearance HBV DNA a HBsAg v krvi do 23 týdnů po zahájení léčby.
3. Zvýšení frekvence a dávky léčby REP 9AC na začátku terapie může zajistit rychlejší sérokonverzi pacientů s HBV.
4. Zvýšení frekvence a dávky léčby REP 9AC na začátku terapie může zajistit lepší účinnost u pacientů s HCV.

Hepatitida C. Nedávné pokroky v léčbě hepatitidy C pomocí kombinované terapie interferonem a ribavirinem přinesly celkovou míru odezvy na přibližně 50 %, ale tyto reakce jsou spojeny se značnými náklady a toxicitou. Vzhledem k nedostatečné odpovědi mnoha pacientů na standardní terapii a vzhledem k souvisejícím toxicitám je vývoj nových terapeutických strategií kriticky důležitý. Bylo prokázáno, že amfipatické polymery mají široké spektrum antivirových aktivit a mají velmi příznivou farmakokinetiku v játrech, což z nich činí ideální kandidáty pro terapii virové hepatitidy B a C.

Ve spolupráci s Dr. Jakem Liangem, (vedoucí, oddělení jaterních chorob, National Institute of Health, USA), bylo prokázáno, že REP 9AC poskytuje úplnou ochranu před infekcí HCV u naivních zvířat. REP 9AC je dokonale vhodný pro léčbu chronické infekce HCV, protože expozice tomuto léku umožní játrům přirozeně eliminovat infikované buňky zastavením kontinuálního cyklu infekce zdravých jaterních buněk. REP 9AC může nakonec nahradit pegylovaný interferon a ribavirin jako standard péče díky své aktivitě proti všem genotypům HCV a svému novému mechanismu účinku, který nepodporuje vytváření lékové rezistence.

Inhibitor vstupu by mohl být užitečný při použití v kombinované terapii nebo by mohl být účinný jako monoterapie. Tato navrhovaná studie je navržena tak, aby prokázala, že REP 9AC může být dobře tolerována, je-li podáván pacientům chronicky infikovaným HCV, a aby vyhodnotila, zda lze pozorovat snížení virových titrů, když je REP 9AC podáván jako monoterapie.

Technologie REPLICor využívá nové vlastnosti modifikovaných oligonukleotidů (fosforothioátové oligonukleotidy) jako amfipatických polymerů k inhibici interakcí kritických pro virovou aktivitu. Tato technologie je aktivní in vitro proti všem známým rodinám obalených virů. Důkaz konceptu sloučenin REPLICor, REP 9 (REP 2006) a REP 9C (REP 2031) a jeho hlavní sloučenina, REP 9AC (REP 2055) také prokázaly silnou antivirovou aktivitu in vivo proti následujícím virovým infekcím: HCV, HBV (DHBV) , Cytomegalovirus, Herpes simplex virus-2, Ebola, chřipka a respirační syncytiální virus.

REP 9, REP 9C a REP 9AC byly podávány v terapeuticky účinných dávkách v akutních a chronických režimech několika způsoby podávání (parenterální, perorální, topické a aerosolové) u myší, potkanů, křečků, morčat, kachen a druhů primátů kromě člověka. bez detekovatelných vedlejších účinků. Navíc je známo, že tato třída chemických sloučenin (fosforothioátové oligonukleotidy) byla dobře tolerována lidskými pacienty v několika klinických studiích.