Терапевтическая безопасность и эффективность REP 9AC (REP 2055) у пациентов, инфицированных HBV или HCV

Хронические гепатиты В и С — это длительные состояния, вызванные инфицированием организма вирусами гепатита В (ВГВ) и С (ВГС). Эти инфекции часто приводят к воспалению или рубцеванию печени и в конечном итоге могут привести к циррозу печени и печеночной недостаточности. Эти инфекции также являются одной из основных причин развития гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени).

Хотя некоторые лекарства были одобрены для лечения хронических инфекций гепатита В, они не обеспечивают полного излечения, за исключением редких случаев (излечение обычно означает, что человек теряет вирус гепатита В и вырабатывает защитные поверхностные антитела). Однако эти препараты значительно снижают риск повреждения печени инфекцией, замедляя или останавливая размножение вируса. Среди проблем, связанных с доступными в настоящее время лекарственными средствами, можно назвать тенденцию к развитию резистентности и отсутствие элиминации вируса из гепатоцитов. Очевидно, что необходимо определить новые лекарства, которые могут принести пользу пациентам с хроническими инфекциями гепатита В. REP 9AC представляет собой 40-мерный фосфоротиоатный олигонуклеотид, который, как было показано, обладает низкой токсичностью и очень эффективен для лечения инфекции гепатита В у животных. Было показано, что он эффективен для защиты животных от инфекции и для лечения уже инфицированных животных.

Эффективность REP 9AC (REP 2055) при гепатите B у уток была проверена в сотрудничестве с доктором Эллисон Джилберт (Университет Аделаиды, Австралия), которая является признанным экспертом по инфекциям HBV. Эти результаты свидетельствуют о том, что REP 2055 может полностью устранить болезнь у значительной части (50%) животных всего после 4 недель лечения. Другими словами, после прекращения лечения титр вируса не восстанавливается. Если эти результаты будут воспроизведены на людях, это приведет к изменению парадигмы лечения пациентов с гепатитом В. Имеющиеся в настоящее время лекарства могут только контролировать болезнь. После их прекращения титр вируса возвращается.

Это предлагаемое исследование предназначено для демонстрации того, что REP9AC может хорошо переноситься пациентами, хронически инфицированными HBV, и для оценки возможности снижения вирусных титров при введении REP 9AC в качестве монотерапии. Текущий промежуточный анализ данных исследования REP 101 показывает следующее:

1. REP 9AC, как правило, хорошо переносится в дозах до 600 мг в неделю у всех включенных в настоящее время пациентов и у пациентов с ВГВ в дозе 400 мг в день (в течение семи дней подряд).
2. REP 9AC привел к тому, что у пациентов с ВГВ была достигнута защитная сероконверсия (анти-HBs) и клиренс ДНК ВГВ и HBsAg в крови через 23 недели после начала лечения.
3. Увеличение частоты и дозы лечения REP 9AC в начале терапии может обеспечить более быструю сероконверсию у пациентов с ВГВ.
4. Увеличение частоты и дозы лечения REP 9AC в начале терапии может обеспечить лучшую эффективность для пациентов с ВГС.

Гепатит С. Недавние успехи в лечении гепатита С с использованием комбинированной терапии интерфероном и рибавирином привели к тому, что общая частота ответов составила около 50%, но эти ответы связаны со значительными затратами и токсичностью. Ввиду отсутствия реакции многих пациентов на стандартную терапию и связанной с ней токсичности разработка новых терапевтических стратегий имеет решающее значение. Было показано, что амфипатические полимеры обладают широким спектром противовирусной активности и имеют очень благоприятную фармакокинетику в печени, что делает их идеальными кандидатами для терапии вирусных гепатитов В и С.

В сотрудничестве с доктором Джейком Ляном (руководитель отделения заболеваний печени Национального института здравоохранения США) было показано, что REP 9AC обеспечивает полную защиту от инфекции ВГС у ранее не подвергавшихся лечению животных. REP 9AC идеально подходит для лечения хронической инфекции ВГС, так как воздействие этого препарата позволяет печени естественным образом уничтожать инфицированные клетки, останавливая непрерывный цикл инфицирования здоровых клеток печени. REP 9AC может в конечном итоге заменить пегилированный интерферон и рибавирин в качестве стандарта лечения благодаря его активности против всех генотипов HCV и новому механизму действия, который не способствует формированию лекарственной устойчивости.

Ингибитор проникновения может быть полезен при использовании в комбинированной терапии или может быть эффективен в качестве монотерапии. Это предлагаемое исследование предназначено для демонстрации того, что REP 9AC может хорошо переноситься пациентами, хронически инфицированными ВГС, и для оценки возможности снижения вирусных титров при введении REP 9AC в качестве монотерапии.

Технология REPLICor использует новые свойства модифицированных олигонуклеотидов (фосфоротиоатных олигонуклеотидов) в качестве амфипатических полимеров для ингибирования взаимодействий, критических для вирусной активности. Эта технология активна in vitro против всех известных семейств оболочечных вирусов. Подтверждение концептуальных соединений REPLICor, REP 9 (REP 2006) и REP 9C (REP 2031), и его ведущее соединение, REP 9AC (REP 2055), также продемонстрировали мощную противовирусную активность in vivo против следующих вирусных инфекций: HCV, HBV (DHBV) , Цитомегаловирус, Вирус простого герпеса-2, Эбола, грипп и респираторно-синцитиальный вирус.

REP 9, REP 9C и REP 9AC вводили в терапевтически активных дозах в острых и хронических режимах несколькими путями введения (парентерально, перорально, местно и аэрозоль) мышам, крысам, хомякам, морским свинкам, уткам и другим приматам. без обнаруживаемых побочных эффектов. Кроме того, известно, что этот класс химических соединений (фосфоротиоатные олигонуклеотиды) хорошо переносился пациентами в нескольких клинических испытаниях.