健康な被験者におけるAZD7986単独およびベラパミル、イトラコナゾールまたはジルチアゼムとの併用によるPKを評価する第I相試験

包含基準:

1. 研究特有の手順の前に、署名と日付が記入された書面によるインフォームドコンセントの提供。
2. カニューレ挿入または繰り返しの静脈穿刺に適した静脈を有する、18歳から55歳までの健康な男性および/または女性の対象。

3. 女性は、スクリーニング時および病棟への入院時に妊娠検査が陰性でなければならず、授乳中ではなく、妊娠の可能性がないことがスクリーニング時に以下の基準の 1 つを満たすことによって確認されなければなりません。

   閉経後とは、すべての外因性ホルモン治療の中止後、少なくとも 12 か月以上の無月経と定義され、卵胞刺激ホルモン (FSH) レベルが閉経後の範囲 (> 40 ミリ国際単位 [mIU]/mL) にあります。

   子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管切除術による不可逆的な不妊手術の記録。卵管結紮術は含まない。

4. 体格指数（BMI）が 18 ～ 30 kg/m2 で、体重が 50 kg 以上 100 kg 以下であること。
5. オプションの遺伝子/バイオマーカー研究に対する署名、書面、日付入りのインフォームドコンセントの提供。
6. 女性のホルモン補充療法は、ホルモン補充療法と AZD7986 の間の薬物相互作用を排除することはできません。

除外基準:

1. -研究者の意見において、研究への参加により被験者を危険にさらす可能性がある、または結果または研究に参加する被験者の能力に影響を与える可能性がある、臨床的に重要な疾患または障害の病歴。
2. 胃腸（GI）疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、または薬物の吸収、分布、代謝、または排泄を妨げる既知のその他の状態の病歴または存在。
3. AZD7986の初回投与から4週間以内の臨床的に重大な病気、医療/外科的処置、または外傷。
4. 研究者によって判断された、臨床化学、血液学、または尿検査の結果における臨床的に重大な異常。
5. 血清 B 型肝炎表面抗原 (HBsAg)、C 型肝炎抗体、およびヒト免疫不全ウイルス (HIV) 抗体のスクリーニングで陽性結果が得られた場合。

6. 少なくとも 10 分間の休息後のバイタルサインにおける臨床的に重大な異常所見。以下のように定義されます。

   • 収縮期血圧 < 100 mmHg または > 140 mmHg;
   • 拡張期血圧 < 50 mmHg または > 90 mmHg;また
   • 脈拍数 < 50 または > 85 拍/分。
7. 安静時心電図（ECG）のリズム、伝導、形態における臨床的に重要な異常、およびQRS群の開始から測定されたECG間隔の解釈を妨げる可能性があると研究者が判断した12誘導ECGの臨床的に重要な異常（ ECG 上の電気活動または心室収縮（Q は下方偏向、R は上方偏向、S は下方偏向を表します）から、異常な ST-T 波を含む心拍数 (QTc) 間隔の変化を補正した T 波の終わりまで形態、特にプロトコールで定義された原発性誘導または左心室肥大。
8. フリデリシアの式（QTcF）を使用して心拍数を補正した延長されたQT間隔（QTcF）> 450ミリ秒、または短縮されたQTcF < 340ミリ秒、またはQT延長症候群の家族歴。
9. PR (PQ) 間隔の短縮 < 120 ms (PR > 110 ms ですが、心室前興奮の証拠がない場合は < 120 ms も許容されます)。
10. PR (PQ) 間隔延長 > 200 ミリ秒、断続的な第 2 度または第 3 度房室 (AV) ブロック (睡眠中のヴェンケバッハ ブロックは排他的ではありません)、または AV 解離。
11. QRS > 110 msの持続的または断続的な完全脚ブロック（BBB）、不完全脚ブロック（IBBB）、または心室内伝導遅延（IVCD）。 QRS が 110 ミリ秒を超え、115 ミリ秒未満の被験者は、心室肥大や前興奮などの証拠がなければ許容されます。
12. 調査官の判断による、薬物乱用の既知または疑いのある経歴。
13. 現在喫煙者、またはスクリーニング前の3か月以内にニコチン製品を喫煙または使用したことのある人。
14. 調査員によって判断された、アルコールまたは薬物乱用、またはアルコールの過剰摂取の既知または疑いのある病歴。
15. スクリーニング時または研究センターへの各入院時に乱用薬物またはコチニンの陽性スクリーニング、または研究ユニットへの各入院時にアルコールの陽性スクリーニング。
16. -研究者によって判断された重度のアレルギー/過敏症または進行中のアレルギー/過敏症の病歴、またはAZD7986と同様の化学構造またはクラスを持つ薬物に対する過敏症の病歴。
17. 研究者の判断による、カフェインを含む飲み物または食べ物（コーヒー、紅茶、チョコレートなど）の過剰摂取。
18. AZD7986の初回投与前の3週間以内のセントジョーンズワートなどの酵素誘導特性を持つ薬剤の使用。

19. 胃酸関連疾患に対する制酸薬やその他の薬、鎮痛薬（パラセタモール/アセトアミノフェン以外）、漢方薬、大量摂取ビタミン（1日の推奨用量の20～600倍の摂取）、ミネラルなどの処方薬または非処方薬の使用。 AZD7986 の最初の投与の 2 週間前、または薬剤の半減期が長い場合はそれ以上。

    注: ホルモン補充療法は女性には許可されていません。

20. スクリーニング後 1 か月以内の血漿提供、またはスクリーニング前 3 か月間の 500 mL を超える献血/損失。

21. この研究における AZD7986 の最初の投与から 3 か月以内に別の新しい化学物質 (市販が承認されていない化合物として定義される) を投与された。 除外期間は、最後の投与から 3 か月後、または最後の訪問から 1 か月のいずれか長い方の日付から始まります。

    注: 同意およびスクリーニングは行われたが、この研究または以前の第 I 相研究で投与されなかった被験者は除外されません。

22. 以前にAZD7986の投与を受けた被験者。
23. アストラゼネカ、パレクセル、研究施設の従業員またはその近親者の関与。
24. 研究データの解釈を妨げる可能性がある、または研究手順に従う可能性が低いと考えられる、進行中または最近（つまり、スクリーニング期間中）の軽度の医学的苦情がある場合、被験者は研究に参加すべきではないという治験責任医師の判断、制限と要件。
25. 研究者と確実にコミュニケーションをとることができない被験者。
26. ビーガンまたは医学的な食事制限を受けている被験者。
27. 脆弱な対象者（例：拘留されている、後見や信託の下で保護されている成人、または政府または司法命令により施設に預けられている）。

28. 被験者は感染リスクが増加しています:

    • 結核（TB）の病歴および/または存在;インターフェロンガンマ放出アッセイ（IGRA）（つまり、QuantiFERON TB-Gold）の陽性結果、スクリーニング前の90日間に結核および真菌症が流行している地域に居住していた対象、またはスクリーニング期間中にそのような地域を訪問する予定のある対象調査対象は、砂漠地帯、東ヨーロッパ、中南米、エジプトを除くアフリカ、ロシア、アジア、インドネシアです。 最初のテスト結果が不確定な場合、テストを繰り返すことができます。
    • -1日目、または治験責任医師の判断で口腔体温が37.7℃を超える。
    • 血液好中球数 < 1.7 x109/L (スクリーニングおよび 1 日目朝のサンプル)。
    • 過去6か月以内にHIV感染の高リスクグループに属している（つまり、男性と無防備な性交をした男性、男性とコンドームなしで性交した女性、男性と性交したことのある女性、コンドームなしで性交したことのある人）アフリカに居住または旅行したことのある人、薬物を注射した人、薬物を注射した人とコンドームなしで性行為をしたことのある人、別の性感染症にかかった人、アフリカ滞在中に輸血を受けた人、東ヨーロッパ、旧ソ連諸国、アジアまたは中南米）。
    • -スクリーニング後90日以内のその他の潜在的または慢性感染症（例、再発性副鼻腔炎、性器ヘルペスまたは眼ヘルペス、尿路感染症）、またはスクリーニング後90日以内の感染リスク（手術、外傷、重大な感染症）、またはスクリーニング後90日以内の皮膚膿瘍の病歴。
    • 研究者によって判定された、臨床的に重大な下気道感染症がスクリーニング前の4週間以内に解決されなかった。
    • -過去5年間に表在性基底細胞癌以外の活動性悪性腫瘍または腫瘍性疾患を患った対象。
    • 免疫機能の異常を示唆する病歴。
    • 投与前の4週間以内に生ワクチンまたは弱毒化生ワクチンを受けた被験者。
    • スクリーニング時および-1日目の検査基準範囲の上限を超える高感度C反応性タンパク質。
29. 現在の歯肉炎/歯周炎の病歴または徴候、または手のひらおよび足の裏の病歴または現在の過角化症を有する被験者は除外される。 （機能的なDPP1酵素を欠いている多くの被験者は歯周炎および掌蹠角化症を患っていると報告されているという事実のため。）
30. 総尿タンパク/尿クレアチニン比が正常範囲外の被験者。

31. CYP3A4に影響を与える薬剤は、研究開始前の3週間およびその後は研究が完了するまで使用を控えるべきです。

    さらに、研究の任意の遺伝的要素から除外するための基準として、以下が考慮されます。

32. 骨髄移植の歴史
33. 遺伝子サンプル採取日から120日以内の非白血球除去全血輸血。
34. ベラパミルまたは賦形剤のいずれかに対する過敏症。
35. 心筋梗塞などの重篤な心臓イベントの病歴。
36. 洞心房ブロックの病歴;副鼻腔炎症候群。慢性心不全または非代償性心不全（左心室心不全を含む）。
37. -心房粗動、心房細動、またはウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群の病歴。
38. ジルチアゼムまたは賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症。
39. イトラコナゾールまたは賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症。
40. 肝酵素の上昇または異常、または活動性肝疾患がある方、または他の薬物による肝毒性を経験した方。