Um estudo de fase I para avaliar a farmacocinética de AZD7986 sozinho e com verapamil, itraconazol ou diltiazem em indivíduos saudáveis

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo.
2. Indivíduos saudáveis ​​do sexo masculino e/ou feminino com idade entre 18 e 55 anos (inclusive) com veias adequadas para canulação ou venopunção repetida.

3. As mulheres devem ter um teste de gravidez negativo na triagem e na admissão na unidade, não devem ser lactantes e não devem ter potencial para engravidar, confirmado na triagem pelo preenchimento de 1 dos seguintes critérios:

   Pós-menopausa definida como amenorréia por pelo menos 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos e níveis de hormônio folículo-estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa (> 40 mili-unidade internacional [mIU]/mL).

   Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.

4. Ter índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 30 kg/m2, inclusive, e pesar no mínimo 50 kg e no máximo 100 kg, inclusive.
5. Fornecimento de consentimento informado assinado, por escrito e datado para pesquisa genética/de biomarcadores opcional.
6. A terapia de reposição hormonal não é permitida para mulheres para excluir qualquer interação medicamentosa entre a terapia de reposição hormonal e o AZD7986.

Critério de exclusão:

1. Histórico de qualquer doença ou distúrbio clinicamente significativo que, na opinião do investigador, possa colocar o sujeito em risco devido à participação no estudo ou influenciar os resultados ou a capacidade do sujeito de participar do estudo.
2. História ou presença de doença gastrointestinal (GI), hepática ou renal ou qualquer outra condição conhecida por interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas.
3. Qualquer doença clinicamente significativa, procedimento médico/cirúrgico ou trauma dentro de 4 semanas após a primeira administração de AZD7986.
4. Quaisquer anormalidades clinicamente significativas nos resultados de química clínica, hematologia ou urinálise, conforme julgado pelo investigador.
5. Qualquer resultado positivo na triagem para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo para hepatite C e anticorpo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).

6. Quaisquer achados anormais clinicamente significativos nos sinais vitais após pelo menos 10 minutos de repouso, definidos como os seguintes:

   • Pressão arterial sistólica < 100 mmHg ou > 140 mmHg;
   • Pressão arterial diastólica < 50 mmHg ou > 90 mmHg; ou
   • Frequência de pulso < 50 ou > 85 batimentos por minuto.
7. Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do eletrocardiograma de repouso (ECG) e qualquer anormalidade clinicamente importante no ECG de 12 derivações, conforme considerado pelo investigador, que possa interferir na interpretação do intervalo do ECG medido desde o início do complexo QRS ( atividade elétrica ou contração ventricular no ECG onde Q representa a deflexão para baixo, R representa a deflexão para cima e S representa uma para baixo) até o final da onda T corrigida para alterações no intervalo da frequência cardíaca (QTc), incluindo onda ST-T anormal morfologia, particularmente na derivação primária definida pelo protocolo ou hipertrofia ventricular esquerda.
8. Intervalo QT prolongado corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms ou QTcF encurtado < 340 ms ou história familiar de síndrome do QT longo.
9. Encurtamento do intervalo PR (PQ) < 120 ms (PR > 110 ms, mas < 120 ms é aceitável se não houver evidência de pré-excitação ventricular).
10. Prolongamento do intervalo PR (PQ) > 200 ms, bloqueio atrioventricular (AV) intermitente de segundo ou terceiro grau (bloqueio de Wenckebach durante o sono não é exclusivo) ou dissociação AV.
11. Bloqueio de ramo completo (BBB) ​​persistente ou intermitente, bloqueio de ramo incompleto (BBI) ou atraso na condução intraventricular (CDIV) com QRS > 110 ms. Indivíduos com QRS > 110 ms, mas < 115 ms são aceitáveis ​​se não houver evidência de, por exemplo, hipertrofia ventricular ou pré-excitação.
12. Histórico conhecido ou suspeito de abuso de drogas, conforme julgado pelo investigador.
13. Fumantes atuais ou aqueles que fumaram ou usaram produtos de nicotina nos 3 meses anteriores à triagem.
14. História conhecida ou suspeita de abuso de álcool ou drogas ou ingestão excessiva de álcool, conforme julgado pelo investigador.
15. Triagem positiva para drogas de abuso ou cotinina na triagem ou em cada admissão no centro de estudo ou triagem positiva para álcool em cada admissão na unidade de estudo.
16. Histórico de alergia/hipersensibilidade grave ou alergia/hipersensibilidade contínua, conforme julgado pelo investigador ou histórico de hipersensibilidade a medicamentos com estrutura ou classe química semelhante ao AZD7986.
17. Ingestão excessiva de bebidas ou alimentos contendo cafeína (por exemplo, café, chá, chocolate), conforme julgado pelo investigador.
18. Uso de medicamentos com propriedades indutoras de enzimas, como erva de São João, nas 3 semanas anteriores à primeira administração de AZD7986.

19. Uso de qualquer medicamento prescrito ou não prescrito, incluindo antiácidos e outros medicamentos para distúrbios relacionados à acidez gástrica, analgésicos (exceto paracetamol/acetaminofeno), remédios fitoterápicos, megadoses de vitaminas (ingestão de 20 a 600 vezes a dose diária recomendada) e minerais durante 2 semanas antes da primeira administração de AZD7986 ou mais se o medicamento tiver uma meia-vida longa.

    Nota: A terapia de reposição hormonal não é permitida para mulheres.

20. Doação de plasma dentro de 1 mês após a triagem ou qualquer doação/perda de sangue superior a 500 mL durante os 3 meses anteriores à triagem.

21. Recebeu outra nova entidade química (definida como um composto que não foi aprovado para comercialização) dentro de 3 meses após a primeira administração de AZD7986 neste estudo. O período de exclusão começa 3 meses após a dose final ou 1 mês após a última consulta, o que for mais longo.

    Nota: Os indivíduos consentidos e rastreados, mas não dosados ​​neste estudo ou em um estudo de fase I anterior, não são excluídos.

22. Indivíduos que receberam anteriormente AZD7986.
23. Envolvimento de qualquer funcionário da AstraZeneca, PAREXEL ou local de estudo ou seus parentes próximos.
24. Julgamento do investigador de que o sujeito não deve participar do estudo se ele tiver qualquer queixa médica contínua ou recente (ou seja, durante o período de triagem) que possa interferir na interpretação dos dados do estudo ou se for considerada improvável que cumpra os procedimentos do estudo, restrições e requisitos.
25. Sujeitos que não podem se comunicar de forma confiável com o investigador.
26. Indivíduos que são veganos ou têm restrições alimentares médicas.
27. Sujeitos vulneráveis, por exemplo, mantidos em detenção, adultos protegidos sob tutela, curatela ou internados em uma instituição por ordem governamental ou judicial.

28. Sujeito tem risco aumentado de infecção:

    • História e/ou presença de tuberculose (TB); resultado positivo para ensaio de liberação de interferon gama (IGRA) (ou seja, QuantiFERON TB-Gold), indivíduos que residiram em regiões onde a tuberculose e micose são endêmicas durante 90 dias antes da triagem, ou que pretendem visitar tal região durante a duração do estudo, ou seja, áreas desérticas, Europa Oriental, América Central e do Sul, África exceto Egito, Rússia, Ásia, Indonésia. O teste pode ser repetido se o resultado do teste inicial for indeterminado.
    • Temperatura corporal oral de > 37,7°C no Dia -1, ou conforme julgado pelo investigador.
    • Contagem de neutrófilos no sangue < 1,7 x109/L (Triagem e amostra matinal do Dia -1).
    • Está no grupo de alto risco para infecção pelo HIV nos últimos 6 meses (ou seja, homens que fizeram sexo desprotegido com homens, mulheres que fizeram sexo sem camisinha com homens que fazem sexo com homens, pessoas que fizeram sexo sem camisinha com uma pessoa que viveu ou viajou para a África, pessoas que injetam drogas, pessoas que fizeram sexo sem camisinha com alguém que injetou drogas, pessoas que contraíram outra infecção sexualmente transmissível, pessoas que receberam transfusão de sangue enquanto estavam na África , Europa Oriental, os países da ex-União Soviética, Ásia ou América Central e do Sul).
    • Outras infecções latentes ou crônicas (p. .
    • Infecção do trato respiratório inferior clinicamente significativa não resolvida dentro de 4 semanas antes da triagem, conforme determinado pelo investigador.
    • Indivíduos com malignidade ativa ou doença neoplásica nos últimos 5 anos, exceto carcinoma basocelular superficial.
    • História da doença sugerindo função imunológica anormal.
    • Indivíduos que receberam vacina viva ou viva atenuada nas 4 semanas anteriores à dosagem.
    • Proteína C-reativa de alta sensibilidade acima do limite superior da faixa de referência laboratorial na triagem e no Dia -1.
29. Indivíduos com história ou sinais de gengivite/periodontite atual ou história ou hiperqueratose atual das palmas das mãos e plantas dos pés serão excluídos. (Devido ao fato de que muitos indivíduos com falta da enzima DPP1 funcional foram descritos como tendo periodontite e hiperceratose palmoplantar.)
30. Indivíduos com relação proteína urinária total/creatinina na urina fora da faixa normal.

31. Drogas que afetam o CYP3A4 devem ser evitadas por 3 semanas antes do início do estudo e depois disso até a conclusão do estudo.

    Além disso, considera-se como critério de exclusão da componente genética facultativa do estudo:

32. História do transplante de medula óssea
33. Transfusão de sangue total sem depleção de leucócitos no prazo de 120 dias a partir da data da coleta da amostra genética.
34. Hipersensibilidade ao verapamil ou a qualquer um dos excipientes.
35. Histórico de eventos cardíacos graves, como infarto do miocárdio.
36. História de bloqueio sino-atrial; síndrome do nódulo sinusal; insuficiência cardíaca crônica ou descompensada (incluindo insuficiência cardíaca ventricular esquerda).
37. História de flutter atrial, fibrilação atrial ou síndrome de Wolff-Parkinson-White.
38. Hipersensibilidade conhecida ao diltiazem ou a qualquer um dos excipientes.
39. Hipersensibilidade conhecida ao itraconazol ou a qualquer um dos excipientes.
40. Enzimas hepáticas elevadas ou anormais ou doença hepática ativa, ou que sofreram toxicidade hepática com outros medicamentos.