Une étude de phase I pour évaluer la pharmacocinétique de l'AZD7986 seul et avec du vérapamil, de l'itraconazole ou du diltiazem chez des sujets sains

Critère d'intégration:

1. Fourniture d'un consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure spécifique à l'étude.
2. Sujets masculins et/ou féminins en bonne santé âgés de 18 à 55 ans (inclus) avec des veines appropriées pour la canulation ou la ponction veineuse répétée.

3. Les femmes doivent avoir un test de grossesse négatif lors de la sélection et à l'admission à l'unité, ne doivent pas être en lactation et ne doivent pas être en âge de procréer, confirmées lors de la sélection en remplissant 1 des critères suivants :

   Post-ménopause définie comme une aménorrhée pendant au moins 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes et les taux d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique (> 40 milli-unité internationale [mUI]/mL).

   Documentation de stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale, mais pas de ligature des trompes.

4. Avoir un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18 et 30 kg/m2 inclus et peser au moins 50 kg et pas plus de 100 kg inclus.
5. Fourniture d'un consentement éclairé signé, écrit et daté pour la recherche facultative sur les gènes/biomarqueurs.
6. L'hormonothérapie substitutive n'est pas autorisée pour les femmes afin d'exclure toute interaction médicamenteuse entre l'hormonothérapie substitutive et l'AZD7986.

Critère d'exclusion:

1. Antécédents de toute maladie ou trouble cliniquement significatif qui, de l'avis de l'investigateur, peut soit mettre le sujet en danger en raison de sa participation à l'étude, soit influencer les résultats ou la capacité du sujet à participer à l'étude.
2. Antécédents ou présence de maladie gastro-intestinale (GI), hépatique ou rénale, ou de toute autre affection connue pour interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments.
3. Toute maladie cliniquement significative, procédure médicale/chirurgicale ou traumatisme dans les 4 semaines suivant la première administration d'AZD7986.
4. Toute anomalie cliniquement significative dans les résultats de chimie clinique, d'hématologie ou d'analyse d'urine, à en juger par l'investigateur.
5. Tout résultat positif lors du dépistage de l'antigène de surface de l'hépatite B sérique (HBsAg), des anticorps contre l'hépatite C et des anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

6. Tout résultat anormal cliniquement significatif des signes vitaux après au moins 10 minutes de repos, défini comme suit :

   • Pression artérielle systolique < 100 mmHg ou > 140 mmHg ;
   • Pression artérielle diastolique < 50 mmHg ou > 90 mmHg ; ou
   • Pouls < 50 ou > 85 battements par minute.
7. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'électrocardiogramme (ECG) au repos et toute anomalie cliniquement importante de l'ECG à 12 dérivations, telle que considérée par l'investigateur, pouvant interférer avec l'interprétation de l'intervalle ECG mesuré à partir du début du complexe QRS ( activité électrique ou contraction ventriculaire sur l'ECG où Q représente la déviation vers le bas, R représente la déviation vers le haut et S représente une déviation vers le bas) jusqu'à la fin de l'onde T corrigée pour les changements d'intervalle de fréquence cardiaque (QTc), y compris l'onde ST-T anormale morphologie, en particulier dans le protocole défini plomb primaire ou hypertrophie ventriculaire gauche.
8. Intervalle QT allongé corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > 450 ms ou QTcF raccourci < 340 ms ou antécédents familiaux de syndrome du QT long.
9. Raccourcissement de l'intervalle PR (PQ) < 120 ms (PR > 110 ms mais < 120 ms est acceptable s'il n'y a aucun signe de pré-excitation ventriculaire).
10. Allongement de l'intervalle PR (PQ) > 200 ms, bloc auriculo-ventriculaire (AV) intermittent du deuxième ou du troisième degré (le bloc de Wenckebach pendant le sommeil n'est pas exclusif) ou dissociation AV.
11. Bloc de branche complet persistant ou intermittent (BBB), bloc de branche incomplet (IBBB) ou retard de conduction intraventriculaire (IVCD) avec QRS > 110 ms. Les sujets avec QRS > 110 ms mais < 115 ms sont acceptables s'il n'y a aucun signe, par exemple, d'hypertrophie ventriculaire ou de pré-excitation.
12. Antécédents connus ou suspectés d'abus de drogues, à en juger par l'investigateur.
13. Les fumeurs actuels ou ceux qui ont fumé ou utilisé des produits à base de nicotine dans les 3 mois précédant le dépistage.
14. Antécédents connus ou suspectés d'abus d'alcool ou de drogues ou de consommation excessive d'alcool, à en juger par l'investigateur.
15. Dépistage positif pour les drogues d'abus ou la cotinine lors du dépistage ou à chaque admission au centre d'étude ou dépistage positif pour l'alcool à chaque admission dans l'unité d'étude.
16. Antécédents d'allergie/d'hypersensibilité sévère ou d'allergie/d'hypersensibilité en cours, à en juger par l'investigateur ou antécédents d'hypersensibilité à des médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire à l'AZD7986.
17. Consommation excessive de boissons ou d'aliments contenant de la caféine (par exemple, café, thé, chocolat,) selon le jugement de l'investigateur.
18. Utilisation de médicaments ayant des propriétés d'induction enzymatique telles que le millepertuis dans les 3 semaines précédant la première administration d'AZD7986.

19. Utilisation de tout médicament prescrit ou non prescrit, y compris les antiacides et autres médicaments pour les troubles liés à l'acide gastrique, les analgésiques (autres que le paracétamol/acétaminophène), les remèdes à base de plantes, les vitamines mégadoses (apport de 20 à 600 fois la dose quotidienne recommandée) et les minéraux pendant les 2 semaines précédant la première administration d'AZD7986 ou plus si le médicament a une longue demi-vie.

    Remarque : L'hormonothérapie substitutive n'est pas autorisée pour les femmes.

20. Don de plasma dans le mois suivant le dépistage ou tout don/perte de sang supérieur à 500 ml au cours des 3 mois précédant le dépistage.

21. A reçu une autre nouvelle entité chimique (définie comme un composé dont la commercialisation n'a pas été approuvée) dans les 3 mois suivant la première administration d'AZD7986 dans cette étude. La période d'exclusion commence 3 mois après la dernière dose ou 1 mois après la dernière visite, selon la période la plus longue.

    Remarque : Les sujets consentants et dépistés, mais non dosés dans cette étude ou une étude de phase I précédente, ne sont pas exclus.

22. Sujets ayant déjà reçu AZD7986.
23. Implication de tout employé d'AstraZeneca, de PAREXEL ou du site d'étude ou de leurs proches.
24. Jugement de l'investigateur selon lequel le sujet ne devrait pas participer à l'étude s'il a des problèmes médicaux mineurs en cours ou récents (c'est-à-dire pendant la période de sélection) qui peuvent interférer avec l'interprétation des données de l'étude ou sont considérés comme peu susceptibles de se conformer aux procédures de l'étude, contraintes et exigences.
25. Sujets qui ne peuvent pas communiquer de manière fiable avec l'investigateur.
26. Sujets végétaliens ou ayant des restrictions alimentaires médicales.
27. Sujets vulnérables, par exemple, maintenus en détention, adultes protégés sous tutelle, curatelle ou internés dans une institution par ordre gouvernemental ou judiciaire.

28. Le sujet a un risque accru d'infection :

    • Antécédents et/ou présence de tuberculose (TB) ; résultat positif pour le test de libération d'interféron gamma (IGRA) (c'est-à-dire, QuantiFERON TB-Gold), les sujets qui ont résidé dans des régions où la tuberculose et la mycose sont endémiques pendant 90 jours avant le dépistage, ou qui ont l'intention de visiter une telle région pendant la durée du étude, c'est-à-dire les zones désertiques, l'Europe de l'Est, l'Amérique centrale et du Sud, l'Afrique sauf l'Égypte, la Russie, l'Asie, l'Indonésie. Le test peut être répété si le résultat du test initial est indéterminé.
    • Température corporelle orale > 37,7 °C au jour -1, ou selon le jugement de l'investigateur.
    • Nombre de neutrophiles dans le sang < 1,7 x 109/L (dépistage et échantillon du matin du jour -1).
    • Fait partie d'un groupe à haut risque d'infection par le VIH au cours des 6 derniers mois (c. avec une personne qui a vécu ou voyagé en Afrique, des personnes qui s'injectent des drogues, des personnes qui ont eu des relations sexuelles sans préservatif avec une personne qui s'est injectée des drogues, des personnes qui ont attrapé une autre infection sexuellement transmissible, des personnes qui ont reçu une transfusion sanguine en Afrique , Europe de l'Est, pays de l'ex-Union soviétique, Asie ou Amérique centrale et du Sud).
    • Autres infections latentes ou chroniques (par exemple, sinusite récurrente, herpès génital ou oculaire, infection des voies urinaires) ou à risque d'infection (chirurgie, traumatisme ou infection importante) dans les 90 jours suivant le dépistage, ou antécédents d'abcès cutanés dans les 90 jours suivant le dépistage .
    • Infection des voies respiratoires inférieures cliniquement significative non résolue dans les 4 semaines précédant le dépistage, comme déterminé par l'investigateur.
    • Sujets atteints d'une tumeur maligne active ou d'une maladie néoplasique au cours des 5 années précédentes autres que le carcinome basocellulaire superficiel.
    • Antécédents pathologiques suggérant une fonction immunitaire anormale.
    • Sujets qui ont reçu un vaccin vivant ou vivant atténué au cours des 4 semaines précédant l'administration.
    • Protéine C-réactive à haute sensibilité supérieure à la limite supérieure de la plage de référence du laboratoire lors du dépistage et au jour -1.
29. Les sujets ayant des antécédents ou des signes de gingivite/parodontite actuelle ou des antécédents ou une hyperkératose actuelle des paumes et des plantes seront exclus. (En raison du fait que de nombreux sujets dépourvus de l'enzyme DPP1 fonctionnelle ont été décrits comme ayant une parodontite et une hyperkératose palmoplantaire.)
30. Sujets dont le rapport protéines urinaires totales/créatinine urinaire est en dehors de la plage normale.

31. Les médicaments affectant le CYP3A4 doivent être interdits d'utilisation pendant 3 semaines avant le début de l'étude et par la suite jusqu'à la fin de l'étude.

    De plus, les éléments suivants sont considérés comme un critère d'exclusion de la composante génétique facultative de l'étude :

32. Antécédents de greffe de moelle osseuse
33. Transfusion de sang total non déleucocyté dans les 120 jours suivant la date de prélèvement de l'échantillon génétique.
34. Hypersensibilité au vérapamil ou à l'un des excipients.
35. Antécédents d'événements cardiaques graves tels que l'infarctus du myocarde.
36. Antécédents de bloc sino-auriculaire ; maladie du sinus; insuffisance cardiaque chronique ou non compensée (y compris insuffisance cardiaque ventriculaire gauche).
37. Antécédents de flutter auriculaire, de fibrillation auriculaire ou de syndrome de Wolff-Parkinson-White.
38. Hypersensibilité connue au diltiazem ou à l'un des excipients.
39. Hypersensibilité connue à l'itraconazole ou à l'un des excipients.
40. Enzymes hépatiques élevées ou anormales ou maladie hépatique active, ou qui ont présenté une toxicité hépatique avec d'autres médicaments.