Et fase I-studie for at vurdere PK af AZD7986 alene og med Verapamil, Itraconazol eller Diltiazem hos raske forsøgspersoner

Inklusionskriterier:

1. Levering af underskrevet og dateret, skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer.
2. Raske mandlige og/eller kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 til 55 år (inklusive) med egnede vener til kanylering eller gentagen venepunktur.

3. Kvinderne skal have en negativ graviditetstest ved screening og ved indlæggelse på afdelingen, må ikke være diegivende og skal være i ikke-fertil alder, bekræftet ved screening ved at opfylde 1 af følgende kriterier:

   Postmenopausal defineret som amenoré i mindst 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i det postmenopausale område (> 40 milli-international enhed [mIU]/ml).

   Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.

4. Har et kropsmasseindeks (BMI) mellem 18 og 30 kg/m2 inklusive, og vejer mindst 50 kg og ikke mere end 100 kg inklusive.
5. Levering af underskrevet, skriftlig og dateret informeret samtykke til valgfri genetisk/biomarkør forskning.
6. Hormonerstatningsterapi er ikke tilladt for kvinder at udelukke enhver lægemiddelinteraktion mellem hormonsubstitutionsterapien og AZD7986.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med enhver klinisk signifikant sygdom eller lidelse, som efter investigators mening enten kan bringe forsøgspersonen i fare på grund af deltagelse i undersøgelsen eller påvirke resultaterne eller forsøgspersonens evne til at deltage i undersøgelsen.
2. Anamnese eller tilstedeværelse af gastrointestinal (GI), lever- eller nyresygdom eller enhver anden tilstand, der vides at interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler.
3. Enhver klinisk signifikant sygdom, medicinsk/kirurgisk indgreb eller traume inden for 4 uger efter den første administration af AZD7986.
4. Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter i klinisk kemi, hæmatologi eller urinanalyseresultater, som vurderet af investigator.
5. Ethvert positivt resultat på screening for serum hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C antistof og humant immundefekt virus (HIV) antistof.

6. Alle klinisk signifikante abnorme fund i vitale tegn efter mindst 10 minutters hvile, defineret som følgende:

   • Systolisk blodtryk < 100 mmHg eller > 140 mmHg;
   • Diastolisk blodtryk < 50 mmHg eller > 90 mmHg; eller
   • Pulsfrekvens < 50 eller > 85 slag i minuttet.
7. Eventuelle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-elektrokardiogrammet (EKG) og alle klinisk vigtige abnormiteter i 12-aflednings-EKG'et som vurderet af investigator, som kan interferere med fortolkningen af ​​EKG-intervallet målt fra begyndelsen af ​​QRS-komplekset ( elektrisk aktivitet eller ventrikulær kontraktion på EKG'et, hvor Q repræsenterer den nedadgående afbøjning, R repræsenterer opadgående afbøjning og S repræsenterer en nedadgående afbøjning) til slutningen af ​​T-bølgen korrigeret for hjertefrekvens (QTc) intervalændringer, inklusive unormal ST-T-bølge morfologi, især i den protokoldefinerede primære ledning eller venstre ventrikelhypertrofi.
8. Forlænget QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) > 450 ms eller forkortet QTcF < 340 ms eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
9. PR (PQ) intervalforkortelse < 120 ms (PR > 110 ms, men < 120 ms er acceptabelt, hvis der ikke er tegn på ventrikulær præ-excitation).
10. PR (PQ) intervalforlængelse > 200 ms, intermitterende anden eller tredje grads atrioventrikulær (AV) blokering (Wenckebach blok under søvn er ikke udelukkende) eller AV dissociation.
11. Vedvarende eller intermitterende komplet bundtgrenblok (BBB), ufuldstændig bundtgrenblok (IBBB) eller intraventrikulær ledningsforsinkelse (IVCD) med QRS > 110 ms. Personer med QRS > 110 ms men < 115 ms er acceptable, hvis der ikke er tegn på f.eks. ventrikulær hypertrofi eller præ-excitation.
12. Kendt eller mistænkt historie med stofmisbrug, som vurderet af efterforskeren.
13. Nuværende rygere eller dem, der har røget eller brugt nikotinprodukter inden for 3 måneder før screening.
14. Kendt eller mistænkt historie med alkohol- eller stofmisbrug eller overdreven indtagelse af alkohol som vurderet af efterforskeren.
15. Positiv screening for misbrugsstoffer eller cotinin ved screening eller ved hver indlæggelse på studiecentret eller positiv screening for alkohol ved hver optagelse på studieenheden.
16. Anamnese med svær allergi/overfølsomhed eller vedvarende allergi/overfølsomhed, som vurderet af investigator eller historie med overfølsomhed over for lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som AZD7986.
17. Overdreven indtagelse af koffeinholdige drikkevarer eller mad (f.eks. kaffe, te, chokolade) som vurderet af efterforskeren.
18. Brug af lægemidler med enzym-inducerende egenskaber såsom perikon inden for 3 uger før den første administration af AZD7986.

19. Brug af enhver ordineret eller ikke-ordineret medicin, herunder antacida og andre lægemidler til mavesyrerelaterede lidelser, analgetika (bortset fra paracetamol/acetaminophen), naturlægemidler, megadosis vitaminer (indtag af 20 til 600 gange den anbefalede daglige dosis) og mineraler under de 2 uger før den første administration af AZD7986 eller længere, hvis medicinen har en lang halveringstid.

    Bemærk: Hormonal erstatningsterapi er ikke tilladt for kvinder.

20. Plasmadonation inden for 1 måned efter screening eller enhver bloddonation/tab på mere end 500 ml i løbet af de 3 måneder før screening.

21. Har modtaget en anden ny kemisk enhed (defineret som en forbindelse, der ikke er godkendt til markedsføring) inden for 3 måneder efter den første administration af AZD7986 i denne undersøgelse. Udelukkelsesperioden begynder 3 måneder efter den sidste dosis eller 1 måned efter sidste besøg, alt efter hvad der er længst.

    Bemærk: Forsøgspersoner, der har givet samtykke og screenet, men ikke doseret i denne undersøgelse eller et tidligere fase I-studie, er ikke udelukket.

22. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget AZD7986.
23. Inddragelse af enhver AstraZeneca-, PAREXEL- eller studiestedsmedarbejder eller deres nære slægtninge.
24. Efterforskerens vurdering af, at forsøgspersonen ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis de har nogle igangværende eller nylige (dvs. i løbet af screeningsperioden) mindre medicinske klager, der kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesdata eller anses for usandsynligt at overholde undersøgelsesprocedurerne, begrænsninger og krav.
25. Forsøgspersoner, der ikke kan kommunikere pålideligt med efterforskeren.
26. Emner, der er veganere eller har medicinske kostrestriktioner.
27. Sårbare individer, f.eks. tilbageholdt, beskyttede voksne under værgemål, formynderskab eller forpligtet til en institution ved statslig eller juridisk ordre.

28. Personen har øget risiko for infektion:

    • Anamnese og/eller tilstedeværelse af tuberkulose (TB); positivt resultat for interferon gamma-frigivelsesassay (IGRA) (dvs. QuantiFERON TB-Gold), forsøgspersoner, der har opholdt sig i områder, hvor tuberkulose og mykose er endemisk i løbet af 90 dage før screening, eller som har til hensigt at besøge en sådan region i løbet af varigheden af undersøgelse, dvs. ørkenområder, Østeuropa, Central- og Sydamerika, Afrika undtagen Egypten, Rusland, Asien, Indonesien. Testen kan gentages, hvis det indledende testresultat er ubestemmeligt.
    • Oral kropstemperatur på > 37,7°C på dag -1, eller som bedømt af investigator.
    • Blod neutrofiltal < 1,7 x109/L (Screening og Dag -1 morgenprøve).
    • Er i højrisikogruppe for HIV-infektion inden for de sidste 6 måneder (dvs. mænd, der har haft ubeskyttet sex med mænd, kvinder, der har haft sex uden kondom med mænd, der har sex med mænd, personer, der har haft sex uden kondom med en person, der har boet eller rejst i Afrika, mennesker, der injicerer stoffer, personer, der har haft sex uden kondom med nogen, der har injiceret stoffer, personer, der har fået en anden seksuelt overført infektion, personer, der har modtaget en blodtransfusion, mens de var i Afrika , Østeuropa, landene i det tidligere Sovjetunionen, Asien eller Mellem- og Sydamerika).
    • Andre latente eller kroniske infektioner (f.eks. tilbagevendende bihulebetændelse, genital eller okulær herpes, urinvejsinfektion) eller risiko for infektion (kirurgi, traume eller betydelig infektion) inden for 90 dage efter screening eller historie med hudbylder inden for 90 dage efter screening .
    • Klinisk signifikant nedre luftvejsinfektion forsvandt ikke inden for 4 uger før screening, som bestemt af investigator.
    • Personer med aktiv malignitet eller neoplastisk sygdom inden for de foregående 5 år, bortset fra overfladisk basalcellecarcinom.
    • Sygdomshistorie, der tyder på unormal immunfunktion.
    • Forsøgspersoner, der har modtaget levende eller levende svækket vaccine i de 4 uger før dosering.
    • Højfølsomt C-reaktivt protein over øvre grænse for laboratoriereferenceområde ved screening og på dag -1.
29. Personer med en anamnese eller tegn på aktuel tandkødsbetændelse/parodontitis eller en anamnese eller aktuel hyperkeratose i håndflader og såler vil blive udelukket. (På grund af det faktum, at mange forsøgspersoner, der mangler funktionelt DPP1-enzym, er blevet beskrevet at have paradentose og palmoplantar hyperkeratose.)
30. Forsøgspersoner med totalt urinprotein/urin kreatinin-forhold uden for normalområdet.

31. Lægemidler, der påvirker CYP3A4, bør afholdes fra brug i 3 uger før undersøgelsens påbegyndelse og derefter indtil undersøgelsens afslutning.

    Derudover betragtes følgende som et kriterium for udelukkelse fra undersøgelsens valgfri genetiske komponent:

32. Historie om knoglemarvstransplantation
33. Ikke-leukocyt-depleteret fuldblodstransfusion inden for 120 dage efter datoen for den genetiske prøvetagning.
34. Overfølsomhed over for verapamil eller over for et eller flere af hjælpestofferne.
35. Anamnese med alvorlige hjertehændelser såsom myokardieinfarkt.
36. Historie af sino-atriel blokering; syg sinus syndrom; kronisk eller ukompenseret hjertesvigt (herunder hjertesvigt i venstre ventrikel).
37. Anamnese med atrieflimren, atrieflimren eller Wolff-Parkinson-White syndrom.
38. Kendt overfølsomhed over for diltiazem eller over for et eller flere af hjælpestofferne.
39. Kendt overfølsomhed over for itraconazol eller over for et eller flere af hjælpestofferne.
40. Forhøjede eller unormale leverenzymer eller aktiv leversygdom, eller som har oplevet levertoksicitet med andre lægemidler.