Studie fáze I k posouzení PK AZD7986 samotného a s verapamilem, itrakonazolem nebo diltiazemem u zdravých subjektů

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
2. Zdravé mužské a/nebo ženské subjekty ve věku 18 až 55 let (včetně) s vhodnými žilami pro kanylaci nebo opakovanou venepunkci.

3. Feny musí mít negativní těhotenský test při screeningu a při přijetí na oddělení, nesmí být kojící a musí být neplodné, potvrzené při screeningu splněním 1 z následujících kritérií:

   Postmenopauzální definovaná jako amenorea po dobu nejméně 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb a hladin folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí (> 40 mili-mezinárodních jednotek [mIU]/ml).

   Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, nikoli však tubární ligací.

4. Mít index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18 a 30 kg/m2 včetně a vážit alespoň 50 kg a ne více než 100 kg včetně.
5. Poskytování podepsaného, ​​písemného a datovaného informovaného souhlasu s volitelným genetickým/biomarkerovým výzkumem.
6. Hormonální substituční terapie není povolena ženám, aby se vyloučila jakákoli léková interakce mezi hormonální substituční terapií a AZD7986.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza jakéhokoli klinicky významného onemocnění nebo poruchy, která podle názoru zkoušejícího může buď vystavit subjekt riziku kvůli účasti ve studii, nebo ovlivnit výsledky nebo schopnost subjektu účastnit se studie.
2. Anamnéza nebo přítomnost gastrointestinálního (GI), jaterního nebo renálního onemocnění nebo jakéhokoli jiného stavu, o kterém je známo, že interferuje s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků.
3. Jakékoli klinicky významné onemocnění, lékařský/chirurgický zákrok nebo trauma během 4 týdnů od prvního podání AZD7986.
4. Jakékoli klinicky významné abnormality ve výsledcích klinické chemie, hematologie nebo analýzy moči podle posouzení zkoušejícího.
5. Jakýkoli pozitivní výsledek screeningu na sérový povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti hepatitidě C a protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV).

6. Jakékoli klinicky významné abnormální nálezy vitálních funkcí po alespoň 10 minutách klidu, definované následovně:

   • Systolický krevní tlak < 100 mmHg nebo > 140 mmHg;
   • diastolický krevní tlak < 50 mmHg nebo > 90 mmHg; nebo
   • Tepová frekvence < 50 nebo > 85 tepů za minutu.
7. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového elektrokardiogramu (EKG) a jakékoli klinicky významné abnormality na 12svodovém EKG, které zvažuje výzkumník, které mohou interferovat s interpretací EKG intervalu měřeného od počátku komplexu QRS ( elektrická aktivita nebo komorová kontrakce na EKG, kde Q představuje výchylku směrem dolů, R představuje výchylku nahoru a S představuje výchylku dolů) na konec vlny T korigované na změny intervalu srdeční frekvence (QTc), včetně abnormální vlny ST-T morfologie, zejména v protokolu definovaném primární svod nebo hypertrofie levé komory.
8. Prodloužený QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) > 450 ms nebo zkrácený QTcF < 340 ms nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.
9. Zkrácení intervalu PR (PQ) < 120 ms (PR > 110 ms, ale < 120 ms je přijatelné, pokud neexistuje žádná známka komorové preexcitace).
10. Prodloužení intervalu PR (PQ) > 200 ms, intermitentní atrioventrikulární (AV) blok druhého nebo třetího stupně (Wenckebachova blokáda ve spánku není výlučná) nebo AV disociace.
11. Přetrvávající nebo intermitentní úplná blokáda raménka (BBB), neúplná blokáda raménka (IBBB) nebo zpoždění intraventrikulárního vedení (IVCD) s QRS > 110 ms. Subjekty s QRS > 110 ms, ale < 115 ms jsou přijatelné, pokud neexistuje žádný důkaz např. ventrikulární hypertrofie nebo preexcitace.
12. Známá nebo podezřelá historie zneužívání drog podle posouzení vyšetřovatele.
13. Současní kuřáci nebo ti, kteří kouřili nebo užívali nikotinové produkty během 3 měsíců před screeningem.
14. Známá nebo předpokládaná anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog nebo nadměrného požívání alkoholu podle posouzení vyšetřovatele.
15. Pozitivní screening na zneužívání drog nebo kotinin při screeningu nebo při každém přijetí do studijního centra nebo pozitivní screening na alkohol při každém přijetí do studijní jednotky.
16. Závažná alergie/přecitlivělost v anamnéze nebo přetrvávající alergie/přecitlivělost podle posouzení zkoušejícího nebo anamnéza přecitlivělosti na léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako AZD7986.
17. Nadměrný příjem nápojů nebo potravin obsahujících kofein (např. káva, čaj, čokoláda) podle posouzení vyšetřovatele.
18. Použití léků s vlastnostmi indukujícími enzymy, jako je třezalka tečkovaná, během 3 týdnů před prvním podáním AZD7986.

19. Užívání jakýchkoli předepsaných nebo nepředepsaných léků, včetně antacidů a jiných léků na poruchy související se žaludeční kyselinou, analgetik (jiných než paracetamol/acetaminofen), bylinných přípravků, megadávkových vitamínů (příjem 20 až 600násobku doporučené denní dávky) a minerálů během 2 týdny před prvním podáním AZD7986 nebo déle, pokud má lék dlouhý poločas.

    Poznámka: Hormonální substituční terapie není povolena pro ženy.

20. Darování plazmy do 1 měsíce od screeningu nebo jakékoli darování krve/ztráta větší než 500 ml během 3 měsíců před screeningem.

21. Do 3 měsíců od prvního podání AZD7986 v této studii obdržel další novou chemickou entitu (definovanou jako sloučeninu, která nebyla schválena pro marketing). Období vyloučení začíná 3 měsíce po poslední dávce nebo 1 měsíc po poslední návštěvě, podle toho, co je nejdelší.

    Poznámka: Subjekty se souhlasem a screeningem, ale bez dávky v této studii nebo předchozí studii fáze I, nejsou vyloučeny.

22. Subjekty, které dříve dostávaly AZD7986.
23. Zapojení jakéhokoli zaměstnance AstraZeneca, PAREXEL nebo studijního místa nebo jejich blízkých příbuzných.
24. Úsudek zkoušejícího, že subjekt by se neměl účastnit studie, pokud má nějaké probíhající nebo nedávné (tj. během období screeningu) menší lékařské stížnosti, které mohou narušovat interpretaci údajů studie nebo se považuje za nepravděpodobné, že by dodržoval postupy studie, omezení a požadavky.
25. Subjekty, které nemohou spolehlivě komunikovat s výzkumníkem.
26. Subjekty, které jsou vegany nebo mají lékařská dietní omezení.
27. Zranitelné subjekty, např. držené ve vazbě, chráněné dospělé osoby pod opatrovnictvím, poručenstvím nebo svěřené do instituce na základě vládního nebo právního nařízení.

28. Subjekt má zvýšené riziko infekce:

    • Anamnéza a/nebo přítomnost tuberkulózy (TB); pozitivní výsledek testu uvolňování interferonu gama (IGRA) (tj. QuantiFERON TB-Gold), subjekty, které pobývaly v oblastech, kde je tuberkulóza a mykóza endemické během 90 dnů před screeningem, nebo kteří mají v úmyslu takovou oblast během trvání screeningu navštívit. studium, tj. pouštní oblasti, východní Evropa, Střední a Jižní Amerika, Afrika kromě Egypta, Rusko, Asie, Indonésie. Test lze opakovat, pokud je počáteční výsledek testu neurčitý.
    • Orální tělesná teplota > 37,7 °C v den -1 nebo podle posouzení zkoušejícího.
    • Počet neutrofilů v krvi < 1,7 x 109/l (screening a den -1 ranní vzorek).
    • Je ve vysoce rizikové skupině pro infekci HIV během posledních 6 měsíců (tj. muži, kteří měli nechráněný sex s muži, ženy, které měly sex bez kondomu s muži, kteří měli sex s muži, lidé, kteří měli sex bez kondomu s osobou, která žila nebo cestovala v Africe, s lidmi, kteří injekčně užívají drogy, s lidmi, kteří měli sex bez kondomu s někým, kdo si aplikoval drogy injekčně, s lidmi, kteří chytili jinou pohlavně přenosnou infekci, s lidmi, kteří v Africe dostali krevní transfuzi , východní Evropa, země bývalého Sovětského svazu, Asie nebo Střední a Jižní Amerika).
    • Jiné latentní nebo chronické infekce (např. recidivující sinusitida, genitální nebo oční herpes, infekce močových cest) nebo s rizikem infekce (operace, trauma nebo závažná infekce) do 90 dnů od screeningu nebo kožní abscesy v anamnéze do 90 dnů od screeningu .
    • Klinicky významná infekce dolních cest dýchacích neustoupila během 4 týdnů před screeningem, jak určil zkoušející.
    • Subjekty s aktivní malignitou nebo neoplastickým onemocněním v předchozích 5 letech jiným než povrchový bazaliom.
    • Historie onemocnění svědčící o abnormální imunitní funkci.
    • Jedinci, kteří dostali živou nebo živou atenuovanou vakcínu během 4 týdnů před podáním dávky.
    • Vysoce citlivý C-reaktivní protein nad horní hranicí laboratorního referenčního rozmezí při screeningu a v den -1.
29. Jedinci s anamnézou nebo známkami současné gingivitidy/parodontitidy nebo anamnézou či současnou hyperkeratózou dlaní a chodidel budou vyloučeni. (Vzhledem k tomu, že u mnoha subjektů postrádajících funkční enzym DPP1 bylo popsáno, že mají parodontitidu a palmoplantární hyperkeratózu.)
30. Subjekty s poměrem celkového proteinu v moči/kreatininu v moči mimo normální rozmezí.

31. Léky ovlivňující CYP3A4 by se neměly používat po dobu 3 týdnů před zahájením studie a poté až do ukončení studie.

    Kromě toho se za kritérium pro vyloučení z volitelné genetické složky studie považuje následující:

32. Historie transplantace kostní dřeně
33. Transfuze plné krve bez leukocytů do 120 dnů od data odběru genetického vzorku.
34. Hypersenzitivita na verapamil nebo na kteroukoli pomocnou látku.
35. Anamnéza závažných srdečních příhod, jako je infarkt myokardu.
36. Historie sinoatriálního bloku; syndrom nemocného sinu; chronické nebo nekompenzované srdeční selhání (včetně srdečního selhání levé komory).
37. Anamnéza flutteru síní, fibrilace síní nebo syndromu Wolff-Parkinson-White.
38. Známá přecitlivělost na diltiazem nebo na kteroukoli pomocnou látku.
39. Známá hypersenzitivita na itrakonazol nebo na kteroukoli pomocnou látku.
40. Zvýšené nebo abnormální jaterní enzymy nebo aktivní jaterní onemocnění nebo ti, kteří prodělali jaterní toxicitu s jinými léky.