Исследование фазы I для оценки фармакокинетики AZD7986 отдельно и с верапамилом, итраконазолом или дилтиаземом у здоровых субъектов

Критерии включения:

1. Предоставление подписанного и датированного письменного информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
2. Здоровые мужчины и/или женщины в возрасте от 18 до 55 лет (включительно) с подходящими венами для катетеризации или повторной венепункции.

3. Женщины должны иметь отрицательный тест на беременность при скрининге и при поступлении в отделение, не должны быть кормящими и не иметь детородного потенциала, что подтверждается при скрининге выполнением 1 из следующих критериев:

   Постменопауза определяется как аменорея в течение как минимум 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов и уровней фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне (> 40 милли-Международных единиц [мМЕ]/мл).

   Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.

4. Иметь индекс массы тела (ИМТ) от 18 до 30 кг/м2 включительно и весить не менее 50 кг и не более 100 кг включительно.
5. Предоставление подписанного, письменного и датированного информированного согласия на необязательные исследования генетических/биомаркеров.
6. Заместительная гормональная терапия не разрешена для женщин, чтобы исключить любое лекарственное взаимодействие между заместительной гормональной терапией и AZD7986.

Критерий исключения:

1. Наличие в анамнезе любого клинически значимого заболевания или расстройства, которое, по мнению исследователя, может либо подвергнуть субъекта риску из-за участия в исследовании, либо повлиять на результаты или способность субъекта участвовать в исследовании.
2. Наличие в анамнезе или наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), печени или почек или любых других состояний, которые, как известно, препятствуют всасыванию, распределению, метаболизму или выведению лекарств.
3. Любое клинически значимое заболевание, медицинская/хирургическая процедура или травма в течение 4 недель после первого введения AZD7986.
4. Любые клинически значимые отклонения в результатах биохимии, гематологии или анализа мочи по оценке исследователя.
5. Любой положительный результат скрининга на сывороточный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), антитела к гепатиту С и антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ).

6. Любые клинически значимые аномалии основных показателей жизнедеятельности после не менее 10 минут отдыха, определяемые следующим образом:

   • Систолическое артериальное давление < 100 мм рт.ст. или > 140 мм рт.ст.;
   • диастолическое артериальное давление < 50 мм рт. ст. или > 90 мм рт. ст.; или
   • Частота пульса < 50 или > 85 ударов в минуту.
7. Любые клинически важные аномалии ритма, проводимости или морфологии электрокардиограммы (ЭКГ) в покое и любые клинически важные аномалии на ЭКГ в 12 отведениях, по мнению исследователя, которые могут помешать интерпретации интервала ЭКГ, измеренного от начала комплекса QRS. электрическая активность или сокращение желудочков на ЭКГ, где Q представляет собой отклонение вниз, R представляет собой отклонение вверх, а S представляет собой отклонение вниз) до конца зубца T с поправкой на изменения интервала частоты сердечных сокращений (QTc), включая аномальные ST-T-зубцы морфологии, в частности, в протоколе определяется первичное отведение или гипертрофия левого желудочка.
8. Удлиненный интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) > 450 мс или укороченный QTcF < 340 мс или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT.
9. Укорочение интервала PR (PQ) < 120 мс (PR > 110 мс, но < 120 мс допустимо, если нет признаков преждевременного возбуждения желудочков).
10. Удлинение интервала PR (PQ) > 200 мс, перемежающаяся атриовентрикулярная (АВ) блокада второй или третьей степени (блок Венкебаха во время сна не является исключительным случаем) или АВ-диссоциация.
11. Стойкая или перемежающаяся полная блокада ножек пучка Гиса (ГНПГ), неполная блокада ножек пучка Гиса (ВНПГ) или задержка внутрижелудочкового проведения (ВВП) с QRS > 110 мс. Субъекты с QRS> 110 мс, но < 115 мс приемлемы, если нет признаков, например, гипертрофии желудочков или преждевременного возбуждения.
12. Известное или предполагаемое злоупотребление наркотиками в анамнезе, по мнению следователя.
13. Нынешние курильщики или те, кто курил или употреблял никотиновые продукты в течение 3 месяцев до скрининга.
14. Известное или предполагаемое злоупотребление алкоголем или наркотиками или чрезмерное употребление алкоголя в анамнезе по оценке следователя.
15. Положительный скрининг на наркотики или котинин при скрининге или при каждом поступлении в учебный центр или положительный скрининг на алкоголь при каждом поступлении в исследовательское отделение.
16. Тяжелая аллергия/гиперчувствительность в анамнезе или постоянная аллергия/гиперчувствительность, по оценке исследователя, или гиперчувствительность в анамнезе к препаратам с химической структурой или классом, аналогичным AZD7986.
17. Чрезмерное потребление напитков или продуктов, содержащих кофеин (например, кофе, чай, шоколад), по оценке исследователя.
18. Использование препаратов с ферментативными свойствами, таких как зверобой, в течение 3 недель до первого введения AZD7986.

19. Использование любых предписанных или не назначенных лекарств, включая антациды и другие препараты для лечения расстройств, связанных с кислотностью желудка, анальгетиков (кроме парацетамола/ацетаминофена), растительных лекарственных средств, мегадозы витаминов (прием в 20–600 раз больше рекомендуемой суточной дозы) и минералов во время за 2 недели до первого введения AZD7986 или дольше, если препарат имеет длительный период полувыведения.

    Примечание: заместительная гормональная терапия не разрешена для женщин.

20. Сдача плазмы в течение 1 месяца после скрининга или любое донорство/потеря крови более 500 мл в течение 3 месяцев до скрининга.

21. Получил еще одно новое химическое соединение (определяемое как соединение, которое не было одобрено для продажи) в течение 3 месяцев после первого введения AZD7986 в этом исследовании. Период исключения начинается через 3 месяца после последней дозы или через 1 месяц после последнего визита, в зависимости от того, какой из этих периодов дольше.

    Примечание. Субъекты, давшие согласие и прошедшие скрининг, но не получавшие дозы в этом исследовании или в предыдущем исследовании фазы I, не исключаются.

22. Субъекты, которые ранее получали AZD7986.
23. Участие любого сотрудника AstraZeneca, PAREXEL или исследовательского центра или их близких родственников.
24. Решение исследователя о том, что субъект не должен участвовать в исследовании, если у него есть какие-либо текущие или недавние (т. е. в течение периода скрининга) незначительные медицинские жалобы, которые могут помешать интерпретации данных исследования или считаются маловероятными для соблюдения процедур исследования, ограничения и требования.
25. Субъекты, которые не могут надежно общаться со следователем.
26. Субъекты, которые являются веганами или имеют медицинские диетические ограничения.
27. Уязвимые субъекты, например, содержащиеся под стражей, находящиеся под защитой взрослых под опекой, попечительством или помещенные в учреждение по решению правительства или суда.

28. Субъект имеет повышенный риск заражения:

    • История и / или наличие туберкулеза (ТБ); положительный результат теста на высвобождение гамма-интерферона (IGRA) (например, QuantiFERON TB-Gold), субъекты, проживавшие в регионах, эндемичных по туберкулезу и микозам, в течение 90 дней до скрининга или намеревающиеся посетить такой регион в течение срока действия скрининга. исследование, т. е. пустынные районы, Восточная Европа, Центральная и Южная Америка, Африка, кроме Египта, Россия, Азия, Индонезия. Тест может быть повторен, если первоначальный результат теста является неопределенным.
    • Оральная температура тела > 37,7°C в день -1 или по оценке исследователя.
    • Количество нейтрофилов в крови < 1,7 x 109/л (скрининг и утренняя проба «День-1»).
    • Находится в группе высокого риска по ВИЧ-инфекции в течение последних 6 месяцев (т.е. мужчины, имевшие незащищенные половые контакты с мужчинами, женщины, имевшие половые контакты без презерватива с мужчинами, имеющие половые контакты с мужчинами, лица, имевшие половые контакты без презерватива с человеком, который жил или путешествовал в Африке, с людьми, употребляющими инъекционные наркотики, с людьми, которые занимались сексом без презерватива с кем-то, кто употреблял инъекционные наркотики, с людьми, заразившимися другой инфекцией, передающейся половым путем, с людьми, получившими переливание крови во время пребывания в Африке , Восточная Европа, страны бывшего Советского Союза, Азии или Центральной и Южной Америки).
    • Другие латентные или хронические инфекции (например, рецидивирующий синусит, генитальный или глазной герпес, инфекции мочевыводящих путей) или риск инфицирования (хирургическое вмешательство, травма или выраженная инфекция) в течение 90 дней после скрининга или абсцессы кожи в анамнезе в течение 90 дней после скрининга .
    • Клинически значимая инфекция нижних дыхательных путей, не разрешившаяся в течение 4 недель до скрининга, по определению исследователя.
    • Субъекты с активной злокачественной опухолью или неопластическим заболеванием в предыдущие 5 лет, кроме поверхностной базально-клеточной карциномы.
    • История болезни, предполагающая аномальную иммунную функцию.
    • Субъекты, получившие живую или живую ослабленную вакцину за 4 недели до введения дозы.
    • Высокочувствительный С-реактивный белок выше верхнего предела лабораторного референтного диапазона при скрининге и в день -1.
29. Субъекты с историей или признаками текущего гингивита/пародонтита или историей или текущим гиперкератозом ладоней и подошв будут исключены. (В связи с тем, что у многих субъектов с недостатком функционального фермента DPP1 было описано пародонтит и ладонно-подошвенный гиперкератоз.)
30. Субъекты с соотношением общего белка мочи/креатинина в моче за пределами нормального диапазона.

31. Следует воздержаться от применения препаратов, влияющих на CYP3A4, за 3 недели до начала исследования и после этого до завершения исследования.

    Кроме того, критерием исключения из факультативного генетического компонента исследования считается:

32. История трансплантации костного мозга
33. Переливание цельной крови без обеднения лейкоцитами в течение 120 дней с даты сбора генетического образца.
34. Повышенная чувствительность к верапамилу или любому из вспомогательных веществ.
35. История серьезных сердечных событий, таких как инфаркт миокарда.
36. Сино-предсердная блокада в анамнезе; синдром слабости синусового узла; хроническая или некомпенсированная сердечная недостаточность (включая левожелудочковую сердечную недостаточность).
37. История трепетания предсердий, мерцательной аритмии или синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта.
38. Известная гиперчувствительность к дилтиазему или любому из вспомогательных веществ.
39. Известная гиперчувствительность к итраконазолу или любому из вспомогательных веществ.
40. Повышенные или аномальные ферменты печени или активное заболевание печени, или те, кто испытал токсическое воздействие на печень с другими препаратами.