Badanie I fazy mające na celu ocenę farmakokinetyki AZD7986 w monoterapii i z werapamilem, itrakonazolem lub diltiazemem u zdrowych osób

Kryteria przyjęcia:

1. Dostarczenie podpisanej i opatrzonej datą pisemnej świadomej zgody przed przystąpieniem do jakichkolwiek procedur związanych z badaniem.
2. Zdrowi mężczyźni i/lub kobiety w wieku od 18 do 55 lat (włącznie) z odpowiednimi żyłami do kaniulacji lub powtórnego nakłucia żyły.

3. Suki muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego i przy przyjęciu na oddział, nie mogą być w okresie laktacji i muszą być w wieku rozrodczym, potwierdzonym podczas badania przesiewowego poprzez spełnienie 1 z poniższych kryteriów:

   Okres pomenopauzalny definiowany jako brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych i poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie po menopauzie (> 40 mili-jednostek międzynarodowych [mIU]/ml).

   Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale nie podwiązanie jajowodów.

4. Mieć wskaźnik masy ciała (BMI) między 18 a 30 kg/m2 włącznie i ważyć co najmniej 50 kg i nie więcej niż 100 kg włącznie.
5. Dostarczenie podpisanej, pisemnej i opatrzonej datą świadomej zgody na opcjonalne badania genetyczne/biomarkery.
6. Hormonalna terapia zastępcza nie jest dozwolona dla kobiet, aby wykluczyć jakąkolwiek interakcję lek-lek między hormonalną terapią zastępczą a AZD7986.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia jakiejkolwiek istotnej klinicznie choroby lub zaburzenia, które w opinii badacza mogą narazić uczestnika na ryzyko z powodu udziału w badaniu lub wpłynąć na wyniki lub zdolność uczestnika do udziału w badaniu.
2. Historia lub obecność chorób przewodu pokarmowego (GI), wątroby lub nerek lub jakiegokolwiek innego stanu, o którym wiadomo, że zakłóca wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków.
3. Każda klinicznie istotna choroba, zabieg medyczny/chirurgiczny lub uraz w ciągu 4 tygodni od pierwszego podania AZD7986.
4. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości w wynikach chemii klinicznej, hematologii lub analizy moczu, według oceny badacza.
5. Każdy pozytywny wynik badania przesiewowego w kierunku antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C i przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV).

6. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości w zakresie czynności życiowych po co najmniej 10 minutach odpoczynku, zdefiniowane w następujący sposób:

   • Skurczowe ciśnienie krwi < 100 mmHg lub > 140 mmHg;
   • Rozkurczowe ciśnienie krwi < 50 mmHg lub > 90 mmHg; Lub
   • Tętno < 50 lub > 85 uderzeń na minutę.
7. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego elektrokardiogramu (EKG) oraz wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości w 12-odprowadzeniowym EKG, które zdaniem badacza mogą zakłócać interpretację odstępu EKG mierzonego od początku zespołu QRS ( aktywność elektryczna lub skurcz komorowy w zapisie EKG, gdzie Q oznacza odchylenie w dół, R oznacza odchylenie w górę, a S w dół) do końca załamka T skorygowanego o zmiany odstępu częstości akcji serca (QTc), w tym nieprawidłowy załamek ST-T morfologia, szczególnie w zdefiniowanym w protokole odprowadzeniu pierwotnym lub przeroście lewej komory.
8. Wydłużony odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 450 ms lub skrócony QTcF < 340 ms lub zespół długiego QT w wywiadzie rodzinnym.
9. Skrócenie odstępu PR (PQ) < 120 ms (PR > 110 ms, ale < 120 ms jest dopuszczalne, jeśli nie ma dowodów na preekscytację komór).
10. Wydłużenie odstępu PR (PQ) > 200 ms, przerywany blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego lub trzeciego stopnia (blok Wenckebacha podczas snu nie jest wyłączny) lub dysocjacja AV.
11. Trwały lub przerywany całkowity blok odnogi pęczka Hisa (BBB), niekompletny blok odnogi pęczka Hisa (IBBB) lub opóźnienie przewodzenia śródkomorowego (IVCD) z zespołem QRS > 110 ms. Osoby z zespołem QRS > 110 ms, ale < 115 ms są dopuszczalne, jeśli nie ma dowodów np. na przerost komór lub stan przedwzbudzenia.
12. Znana lub podejrzewana historia nadużywania narkotyków, według oceny badacza.
13. Obecni palacze lub osoby, które paliły lub stosowały produkty nikotynowe w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
14. Znana lub podejrzewana historia nadużywania alkoholu lub narkotyków lub nadmiernego spożycia alkoholu według oceny badacza.
15. Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków lub kotyniny podczas badania przesiewowego lub przy każdym przyjęciu do ośrodka badawczego lub pozytywny wynik testu na obecność alkoholu przy każdym przyjęciu do jednostki badawczej.
16. Historia ciężkiej alergii/nadwrażliwości lub utrzymującej się alergii/nadwrażliwości w ocenie badacza lub historia nadwrażliwości na leki o podobnej strukturze chemicznej lub klasie do AZD7986.
17. Nadmierne spożycie napojów lub pokarmów zawierających kofeinę (np. kawa, herbata, czekolada) według oceny badacza.
18. Stosowanie leków o właściwościach indukujących enzymy, takich jak ziele dziurawca, w ciągu 3 tygodni przed pierwszym podaniem AZD7986.

19. Stosowanie jakichkolwiek leków przepisanych na receptę lub bez recepty, w tym leków zobojętniających sok żołądkowy i innych leków na zaburzenia związane z wydzielaniem kwasu żołądkowego, leków przeciwbólowych (innych niż paracetamol/acetaminofen), preparatów ziołowych, megadawek witamin (spożycie od 20 do 600-krotności zalecanej dawki dziennej) i minerałów podczas 2 tygodnie przed pierwszym podaniem AZD7986 lub dłużej, jeśli lek ma długi okres półtrwania.

    Uwaga: Hormonalna terapia zastępcza nie jest dozwolona u kobiet.

20. Oddanie osocza w ciągu 1 miesiąca od badania przesiewowego lub oddanie/utrata krwi powyżej 500 ml w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.

21. Otrzymał kolejną nową jednostkę chemiczną (zdefiniowaną jako związek, który nie został dopuszczony do obrotu) w ciągu 3 miesięcy od pierwszego podania AZD7986 w tym badaniu. Okres wykluczenia rozpoczyna się 3 miesiące po ostatniej dawce lub 1 miesiąc po ostatniej wizycie, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.

    Uwaga: Pacjenci, którzy wyrazili zgodę i zostali poddani badaniu przesiewowemu, ale którym nie podano dawki w tym badaniu ani w poprzednim badaniu fazy I, nie są wykluczeni.

22. Osoby, które wcześniej otrzymały AZD7986.
23. Zaangażowanie dowolnego pracownika AstraZeneca, PAREXEL lub ośrodka badawczego lub ich bliskich krewnych.
24. orzeczenie badacza, że ​​uczestnik nie powinien brać udziału w badaniu, jeśli ma jakiekolwiek obecne lub niedawno (tj. ograniczenia i wymagania.
25. Osoby, które nie mogą w sposób wiarygodny komunikować się z badaczem.
26. Osoby, które są weganami lub mają medyczne ograniczenia dietetyczne.
27. Osoby wrażliwe, np. przetrzymywane w areszcie, chronione osoby dorosłe objęte kuratelą, kuratelą lub umieszczone w instytucji na mocy nakazu rządowego lub prawnego.

28. Tester ma zwiększone ryzyko infekcji:

    • Historia i/lub obecność gruźlicy (TB); pozytywny wynik testu uwalniania interferonu gamma (IGRA) (tj. QuantiFERON TB-Gold), osoby, które mieszkały w regionach, w których gruźlica i grzybica są endemiczne w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym, lub które zamierzają odwiedzić taki region w czasie trwania badania przesiewowego badaj np. obszary pustynne, Europę Wschodnią, Amerykę Środkową i Południową, Afrykę z wyjątkiem Egiptu, Rosję, Azję, Indonezję. Badanie można powtórzyć, jeśli początkowy wynik badania jest nieokreślony.
    • Temperatura ciała w jamie ustnej > 37,7°C w dniu -1 lub według oceny badacza.
    • Liczba neutrofili we krwi < 1,7 x109/l (badanie przesiewowe i próbka poranna w dniu -1).
    • Należy do grupy wysokiego ryzyka zakażenia wirusem HIV w ciągu ostatnich 6 miesięcy (tj. mężczyźni uprawiający seks z mężczyznami bez zabezpieczenia, kobiety uprawiające seks bez prezerwatywy z mężczyznami uprawiającymi seks z mężczyznami, osoby uprawiające seks bez prezerwatywy) z osobą, która mieszkała lub podróżowała po Afryce, osobami przyjmującymi narkotyki drogą iniekcji, osobami uprawiającymi seks bez prezerwatywy z osobą przyjmującą narkotyki drogą iniekcji, osobami, które zaraziły się inną infekcją przenoszoną drogą płciową, osobami, które otrzymały transfuzję krwi podczas pobytu w Afryce , Europy Wschodniej, krajów byłego Związku Radzieckiego, Azji czy Ameryki Środkowej i Południowej).
    • Inne utajone lub przewlekłe infekcje (np. nawracające zapalenie zatok, opryszczka narządów płciowych lub oczu, infekcja dróg moczowych) lub zagrożone infekcją (operacja, uraz lub poważna infekcja) w ciągu 90 dni od badania przesiewowego lub ropnie skóry w wywiadzie w ciągu 90 dni od badania przesiewowego .
    • Klinicznie istotne zakażenie dolnych dróg oddechowych, które nie ustąpiło w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, zgodnie z ustaleniami badacza.
    • Pacjenci z aktywnym nowotworem złośliwym lub chorobą nowotworową w ciągu ostatnich 5 lat inną niż powierzchowny rak podstawnokomórkowy.
    • Historia choroby sugerująca nieprawidłową funkcję immunologiczną.
    • Pacjenci, którzy otrzymali żywą lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed podaniem dawki.
    • Białko C-reaktywne o wysokiej czułości powyżej górnej granicy zakresu referencyjnego laboratorium podczas badania przesiewowego iw dniu -1.
29. Osoby z historią lub objawami obecnego zapalenia dziąseł/przyzębia lub historią lub obecną hiperkeratozą dłoni i podeszew zostaną wykluczone. (Ze względu na fakt, że u wielu osób pozbawionych funkcjonalnego enzymu DPP1 stwierdzono zapalenie przyzębia i hiperkeratozę dłoniowo-podeszwową.)
30. Osoby ze stosunkiem całkowitego białka w moczu do kreatyniny w moczu poza normalnym zakresem.

31. Należy powstrzymać się od stosowania leków wpływających na CYP3A4 przez 3 tygodnie przed rozpoczęciem badania, a następnie do zakończenia badania.

    Ponadto za kryterium wykluczenia z opcjonalnego elementu genetycznego badania uważa się:

32. Historia przeszczepu szpiku kostnego
33. Transfuzja krwi pełnej bez leukocytów w ciągu 120 dni od daty pobrania próbki genetycznej.
34. Nadwrażliwość na werapamil lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
35. Historia poważnych zdarzeń sercowych, takich jak zawał mięśnia sercowego.
36. Historia bloku zatokowo-przedsionkowego; zespół chorej zatoki; przewlekła lub niewyrównana niewydolność serca (w tym lewokomorowa niewydolność serca).
37. Historia trzepotania przedsionków, migotania przedsionków lub zespołu Wolffa-Parkinsona-White'a.
38. Znana nadwrażliwość na diltiazem lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
39. Znana nadwrażliwość na itrakonazol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
40. Podwyższona lub nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych lub czynna choroba wątroby lub osoby, u których wystąpiło toksyczne działanie innych leków na wątrobę.