Een fase I-onderzoek om de farmacokinetiek van AZD7986 alleen en met verapamil, itraconazol of diltiazem bij gezonde proefpersonen te beoordelen

Inclusiecriteria:

1. Verstrekking van ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
2. Gezonde mannelijke en/of vrouwelijke proefpersonen van 18 tot en met 55 jaar met geschikte aders voor canulatie of herhaalde venapunctie.

3. Vrouwtjes moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij de screening en bij opname op de afdeling, mogen geen borstvoeding geven en mogen niet zwanger kunnen worden, bevestigd bij de screening door aan 1 van de volgende criteria te voldoen:

   Postmenopauzaal gedefinieerd als amenorroe gedurende ten minste 12 maanden of langer na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen en follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveaus in het postmenopauzale bereik (> 40 milli-internationale eenheid [mIU]/ml).

   Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar niet afbinden van de eileiders.

4. Een body mass index (BMI) tussen 18 en 30 kg/m2 hebben en minimaal 50 kg en maximaal 100 kg wegen.
5. Verstrekking van ondertekende, schriftelijke en gedateerde geïnformeerde toestemming voor optioneel genetisch/biomarkeronderzoek.
6. Hormoonvervangende therapie is niet toegestaan ​​voor vrouwen om elke geneesmiddelinteractie tussen de hormoonvervangende therapie en AZD7986 uit te sluiten.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorgeschiedenis van een klinisch significante ziekte of stoornis die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, of de resultaten of het vermogen van de proefpersoon om aan het onderzoek deel te nemen, kan beïnvloeden.
2. Geschiedenis of aanwezigheid van gastro-intestinale (GI), lever- of nieraandoeningen, of enige andere aandoening waarvan bekend is dat deze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoort.
3. Elke klinisch significante ziekte, medische/chirurgische ingreep of trauma binnen 4 weken na de eerste toediening van AZD7986.
4. Alle klinisch significante afwijkingen in klinische chemie, hematologie of resultaten van urineonderzoek, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
5. Elk positief resultaat bij screening op serum hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg), hepatitis C-antilichaam en antilichaam tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

6. Alle klinisch significante abnormale bevindingen in vitale functies na ten minste 10 minuten rust, gedefinieerd als het volgende:

   • Systolische bloeddruk < 100 mmHg of > 140 mmHg;
   • Diastolische bloeddruk < 50 mmHg of > 90 mmHg; of
   • Hartslag < 50 of > 85 slagen per minuut.
7. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-elektrocardiogram (ECG) en alle klinisch belangrijke afwijkingen in het 12-afleidingen-ECG zoals beoordeeld door de onderzoeker die de interpretatie van het ECG-interval, gemeten vanaf het begin van het QRS-complex, kunnen verstoren ( elektrische activiteit of ventriculaire contractie op het ECG waarbij Q staat voor neerwaartse afbuiging, R staat voor opwaartse afbuiging en S staat voor neerwaartse afbuiging) tot het einde van de T-golf gecorrigeerd voor hartslag (QTc) intervalveranderingen, inclusief abnormale ST-T-golf morfologie, met name in het protocol gedefinieerde primaire lead of linkerventrikelhypertrofie.
8. Verlengd QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van Fridericia's formule (QTcF) > 450 ms of verkorte QTcF < 340 ms of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
9. PR (PQ)-intervalverkorting < 120 ms (PR > 110 ms maar < 120 ms is acceptabel als er geen bewijs is van ventriculaire pre-excitatie).
10. PR (PQ) intervalverlenging > 200 ms, intermitterend tweede- of derdegraads atrioventriculair (AV) blok (Wenckebach-blok tijdens slaap is niet exclusief), of AV-dissociatie.
11. Aanhoudend of intermitterend compleet bundeltakblok (BBB), incompleet bundeltakblok (IBBB) of intraventriculaire geleidingsvertraging (IVCD) met QRS > 110 ms. Proefpersonen met QRS > 110 ms maar < 115 ms zijn acceptabel als er geen bewijs is van bijvoorbeeld ventriculaire hypertrofie of pre-excitatie.
12. Bekende of vermoede geschiedenis van drugsmisbruik, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
13. Huidige rokers of degenen die binnen de 3 maanden voorafgaand aan de screening hebben gerookt of nicotineproducten hebben gebruikt.
14. Bekende of vermoede voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik of overmatige inname van alcohol, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
15. Positieve screening op drugsmisbruik of cotinine bij screening of bij elke opname in het studiecentrum of positieve screening op alcohol bij elke opname in de studieeenheid.
16. Voorgeschiedenis van ernstige allergie/overgevoeligheid of aanhoudende allergie/overgevoeligheid, zoals beoordeeld door de onderzoeker of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als AZD7986.
17. Overmatige inname van cafeïnehoudende dranken of voedsel (bijv. koffie, thee, chocola) zoals beoordeeld door de onderzoeker.
18. Gebruik van geneesmiddelen met enzyminducerende eigenschappen zoals sint-janskruid binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste toediening van AZD7986.

19. Gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijnen, waaronder antacida en andere geneesmiddelen voor maagzuurgerelateerde aandoeningen, analgetica (anders dan paracetamol/paracetamol), kruidenremedies, megadosis vitamines (inname van 20 tot 600 keer de aanbevolen dagelijkse dosis) en mineralen tijdens de 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van AZD7986 of langer als de medicatie een lange halfwaardetijd heeft.

    Opmerking: Hormonale substitutietherapie is niet toegestaan ​​voor vrouwen.

20. Plasmadonatie binnen 1 maand na screening of elke bloeddonatie/bloedverlies van meer dan 500 ml gedurende de 3 maanden voorafgaand aan de screening.

21. Heeft binnen 3 maanden na de eerste toediening van AZD7986 in dit onderzoek weer een nieuwe chemische entiteit gekregen (gedefinieerd als een verbinding die niet is goedgekeurd voor marketing). De periode van uitsluiting begint 3 maanden na de laatste dosis of 1 maand na het laatste bezoek, afhankelijk van wat het langst is.

    Opmerking: proefpersonen die toestemming hebben gegeven en zijn gescreend, maar niet zijn gedoseerd in deze studie of een eerdere fase I-studie, worden niet uitgesloten.

22. Proefpersonen die eerder AZD7986 hebben ontvangen.
23. Betrokkenheid van een AstraZeneca-, PAREXEL- of studielocatiemedewerker of hun naaste familieleden.
24. Oordeel van de onderzoeker dat de proefpersoon niet aan het onderzoek mag deelnemen als hij lopende of recente (d.w.z. tijdens de screeningperiode) kleine medische klachten heeft die de interpretatie van de onderzoeksgegevens kunnen verstoren of waarvan wordt aangenomen dat deze niet voldoen aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en eisen.
25. Proefpersonen die niet betrouwbaar kunnen communiceren met de onderzoeker.
26. Proefpersonen die veganist zijn of medische dieetbeperkingen hebben.
27. Kwetsbare proefpersonen, bijvoorbeeld in detentie gehouden, beschermde volwassenen onder voogdij, curatele of opgenomen in een instelling op bevel van de overheid of een gerechtelijk bevel.

28. Proefpersoon heeft een verhoogd risico op infectie:

    • Voorgeschiedenis en/of aanwezigheid van tuberculose (tbc); positief resultaat voor interferon-gamma-afgiftetest (IGRA) (d.w.z. QuantiFERON TB-Gold), personen die gedurende 90 dagen voorafgaand aan de screening in regio's hebben verbleven waar tuberculose en mycose endemisch zijn, of die van plan zijn een dergelijke regio te bezoeken tijdens de duur van de screening studie, d.w.z. woestijngebieden, Oost-Europa, Midden- en Zuid-Amerika, Afrika behalve Egypte, Rusland, Azië, Indonesië. De test kan worden herhaald als het eerste testresultaat onbepaald is.
    • Orale lichaamstemperatuur van > 37,7 °C op dag -1, of zoals beoordeeld door de onderzoeker.
    • Aantal neutrofielen in het bloed < 1,7 x109/L (Screening en dag -1 ochtendmonster).
    • Bevindt zich in de hoogrisicogroep voor HIV-infectie in de afgelopen 6 maanden (d.w.z. mannen die onbeschermde seks hebben gehad met mannen, vrouwen die seks hebben gehad zonder condoom met mannen die seks hebben gehad met mannen, mensen die seks hebben gehad zonder condoom met iemand die in Afrika heeft gewoond of gereisd, mensen die drugs injecteren, mensen die seks hebben gehad zonder condoom met iemand die drugs heeft gespoten, mensen die een andere seksueel overdraagbare aandoening hebben opgelopen, mensen die in Afrika een bloedtransfusie hebben gekregen , Oost-Europa, de landen van de voormalige Sovjet-Unie, Azië of Midden- en Zuid-Amerika).
    • Andere latente of chronische infecties (bijv. recidiverende sinusitis, genitale of oculaire herpes, urineweginfectie) of risico op infectie (operatie, trauma of significante infectie) binnen 90 dagen na screening, of voorgeschiedenis van huidabcessen binnen 90 dagen na screening .
    • Klinisch significante infectie van de onderste luchtwegen die niet binnen 4 weken voorafgaand aan de screening is verdwenen, zoals vastgesteld door de onderzoeker.
    • Proefpersonen met actieve maligniteit of neoplastische ziekte in de afgelopen 5 jaar anders dan oppervlakkig basaalcelcarcinoom.
    • Ziektegeschiedenis die een abnormale immuunfunctie suggereert.
    • Proefpersonen die levend of levend verzwakt vaccin hebben gekregen in de 4 weken voorafgaand aan de dosering.
    • Hooggevoelig C-reactief proteïne boven de bovengrens van het laboratoriumreferentiebereik bij screening en op dag -1.
29. Proefpersonen met een voorgeschiedenis of tekenen van bestaande gingivitis/parodontitis of een voorgeschiedenis of huidige hyperkeratose van handpalmen en voetzolen worden uitgesloten. (Vanwege het feit dat van veel proefpersonen zonder functioneel DPP1-enzym is beschreven dat ze parodontitis en palmoplantaire hyperkeratose hebben.)
30. Proefpersonen met een totale urinaire eiwit/urinecreatinineverhouding buiten het normale bereik.

31. Geneesmiddelen die CYP3A4 beïnvloeden, mogen niet worden gebruikt gedurende 3 weken voorafgaand aan het begin van de studie en daarna tot de voltooiing van de studie.

    Daarnaast wordt het volgende beschouwd als een criterium voor de uitsluiting van de optionele genetische component van het onderzoek:

32. Geschiedenis van beenmergtransplantatie
33. Niet-leukocyten-verarmde volbloedtransfusie binnen 120 dagen na de datum van de genetische monsterafname.
34. Overgevoeligheid voor verapamil of voor één van de hulpstoffen.
35. Geschiedenis van ernstige cardiale gebeurtenissen zoals een hartinfarct.
36. Geschiedenis van sino-atriaal blok; ziek sinussyndroom; chronisch of niet-gecompenseerd hartfalen (inclusief linkerventrikelhartfalen).
37. Geschiedenis van atriale flutter, atriale fibrillatie of Wolff-Parkinson-White-syndroom.
38. Bekende overgevoeligheid voor diltiazem of voor één van de hulpstoffen.
39. Bekende overgevoeligheid voor itraconazol of voor één van de hulpstoffen.
40. Verhoogde of abnormale leverenzymen of actieve leverziekte, of die levertoxiciteit hebben ervaren met andere geneesmiddelen.