Un estudio de fase I para evaluar la farmacocinética de AZD7986 solo y con verapamilo, itraconazol o diltiazem en sujetos sanos

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Sujetos masculinos y/o femeninos sanos de 18 a 55 años (inclusive) con venas adecuadas para canulación o venopunción repetida.

3. Las mujeres deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección y en el momento de la admisión a la unidad, no deben estar lactando y no deben tener capacidad para procrear, confirmado en la selección mediante el cumplimiento de 1 de los siguientes criterios:

   Posmenopáusica definida como amenorrea durante al menos 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos y niveles de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico (> 40 miliunidades internacionales [mUI]/mL).

   Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas.

4. Tener un índice de masa corporal (IMC) entre 18 y 30 kg/m2, inclusive, y un peso mínimo de 50 kg y máximo de 100 kg, inclusive.
5. Provisión de consentimiento informado firmado, escrito y fechado para investigación genética/biomarcador opcional.
6. La terapia de reemplazo hormonal no está permitida para las mujeres para excluir cualquier interacción farmacológica entre la terapia de reemplazo hormonal y AZD7986.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de cualquier enfermedad o trastorno clínicamente significativo que, en opinión del investigador, pueda poner en riesgo al sujeto debido a su participación en el estudio o influir en los resultados o en la capacidad del sujeto para participar en el estudio.
2. Antecedentes o presencia de enfermedad gastrointestinal (GI), hepática o renal, o cualquier otra afección conocida que interfiere con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos.
3. Cualquier enfermedad clínicamente significativa, procedimiento médico/quirúrgico o trauma dentro de las 4 semanas posteriores a la primera administración de AZD7986.
4. Cualquier anomalía clínicamente significativa en la química clínica, la hematología o los resultados del análisis de orina, a juicio del investigador.
5. Cualquier resultado positivo en la detección del antígeno de superficie de la hepatitis B en suero (HBsAg), el anticuerpo contra la hepatitis C y el anticuerpo contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

6. Cualquier hallazgo anormal clínicamente significativo en los signos vitales después de al menos 10 minutos de descanso, definido como lo siguiente:

   • Presión arterial sistólica < 100 mmHg o > 140 mmHg;
   • Presión arterial diastólica < 50 mmHg o > 90 mmHg; o
   • Pulso < 50 o > 85 latidos por minuto.
7. Cualquier anormalidad clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del electrocardiograma (ECG) en reposo y cualquier anormalidad clínicamente importante en el ECG de 12 derivaciones según lo considere el investigador que pueda interferir con la interpretación del intervalo de ECG medido desde el inicio del complejo QRS ( actividad eléctrica o contracción ventricular en el ECG donde Q representa la desviación hacia abajo, R representa la desviación hacia arriba y S representa una desviación hacia abajo) hasta el final de la onda T corregida para los cambios en el intervalo de la frecuencia cardíaca (QTc), incluida la onda ST-T anormal morfología, particularmente en el protocolo definido derivación primaria o hipertrofia ventricular izquierda.
8. Intervalo QT prolongado corregido para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 450 ms o QTcF acortado < 340 ms o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado.
9. Acortamiento del intervalo PR (PQ) < 120 ms (PR > 110 ms pero < 120 ms es aceptable si no hay evidencia de preexcitación ventricular).
10. Prolongación del intervalo PR (PQ) > 200 ms, bloqueo auriculoventricular (AV) intermitente de segundo o tercer grado (el bloqueo de Wenckebach durante el sueño no es exclusivo) o disociación AV.
11. Bloqueo completo de rama (BBB) ​​persistente o intermitente, bloqueo incompleto de rama (IBBB) o retraso de la conducción intraventricular (IVCD) con QRS > 110 ms. Los sujetos con QRS > 110 ms pero < 115 ms son aceptables si no hay evidencia de, por ejemplo, hipertrofia ventricular o preexcitación.
12. Antecedentes conocidos o sospechados de abuso de drogas, a juicio del investigador.
13. Fumadores actuales o aquellos que hayan fumado o usado productos de nicotina dentro de los 3 meses anteriores a la evaluación.
14. Antecedentes conocidos o sospechados de abuso de alcohol o drogas o consumo excesivo de alcohol a juicio del investigador.
15. Prueba positiva de drogas de abuso o cotinina en la selección o en cada admisión al centro de estudio o prueba positiva de alcohol en cada admisión a la unidad de estudio.
16. Antecedentes de alergia/hipersensibilidad grave o alergia/hipersensibilidad en curso, a juicio del investigador o antecedentes de hipersensibilidad a medicamentos con una estructura química o clase similar a AZD7986.
17. Ingesta excesiva de bebidas o alimentos que contienen cafeína (p. ej., café, té, chocolate) a juicio del investigador.
18. Uso de fármacos con propiedades inductoras de enzimas como la hierba de San Juan en las 3 semanas anteriores a la primera administración de AZD7986.

19. Uso de cualquier medicamento recetado o no recetado, incluidos antiácidos y otros medicamentos para trastornos relacionados con el ácido gástrico, analgésicos (que no sean paracetamol/acetaminofén), remedios a base de hierbas, megadosis de vitaminas (ingesta de 20 a 600 veces la dosis diaria recomendada) y minerales durante las 2 semanas anteriores a la primera administración de AZD7986 o más si el medicamento tiene una vida media prolongada.

    Nota: La terapia de reemplazo hormonal no está permitida para mujeres.

20. Donación de plasma dentro del mes anterior a la selección o cualquier donación/pérdida de sangre de más de 500 ml durante los 3 meses anteriores a la selección.

21. Ha recibido otra entidad química nueva (definida como un compuesto que no ha sido aprobado para su comercialización) dentro de los 3 meses posteriores a la primera administración de AZD7986 en este estudio. El período de exclusión comienza 3 meses después de la dosis final o 1 mes después de la última visita, lo que sea más largo.

    Nota: No se excluyen los sujetos que dieron su consentimiento y se examinaron, pero que no recibieron dosis en este estudio o en un estudio de fase I anterior.

22. Sujetos que hayan recibido previamente AZD7986.
23. Involucramiento de cualquier empleado de AstraZeneca, PAREXEL o sitio de estudio o sus familiares cercanos.
24. El juicio del investigador de que el sujeto no debe participar en el estudio si tiene alguna queja médica menor en curso o reciente (es decir, durante el período de selección) que pueda interferir con la interpretación de los datos del estudio o que se considere poco probable que cumpla con los procedimientos del estudio, restricciones y requisitos.
25. Sujetos que no pueden comunicarse de manera confiable con el investigador.
26. Sujetos que son veganos o tienen restricciones dietéticas médicas.
27. Sujetos vulnerables, por ejemplo, detenidos, adultos protegidos bajo tutela, tutela o internados en una institución por orden gubernativa o judicial.

28. El sujeto tiene mayor riesgo de infección:

    • Antecedentes y/o presencia de tuberculosis (TB); resultado positivo para el ensayo de liberación de interferón gamma (IGRA) (es decir, QuantiFERON TB-Gold), sujetos que han residido en regiones donde la tuberculosis y la micosis son endémicas durante 90 días antes de la selección, o que tienen la intención de visitar dicha región durante la duración del estudio, es decir, áreas desérticas, Europa del Este, América Central y del Sur, África excepto Egipto, Rusia, Asia, Indonesia. La prueba puede repetirse si el resultado de la prueba inicial es indeterminado.
    • Temperatura corporal oral de > 37,7 °C el día -1, o según lo juzgue el investigador.
    • Recuento de neutrófilos en sangre < 1,7 x109/l (detección y muestra de la mañana del día -1).
    • Pertenece al grupo de alto riesgo de infección por el VIH en los últimos 6 meses (es decir, hombres que han tenido relaciones sexuales sin protección con hombres, mujeres que han tenido relaciones sexuales sin condón con hombres que tienen relaciones sexuales con hombres, personas que han tenido relaciones sexuales sin condón con una persona que ha vivido o viajado por África, personas que se inyectan drogas, personas que han tenido relaciones sexuales sin condón con alguien que se ha inyectado drogas, personas que han contraído otra infección de transmisión sexual, personas que han recibido una transfusión de sangre mientras estaban en África , Europa del Este, los países de la antigua Unión Soviética, Asia o América Central y del Sur).
    • Otras infecciones latentes o crónicas (p. ej., sinusitis recurrente, herpes genital u ocular, infección del tracto urinario) o con riesgo de infección (cirugía, traumatismo o infección significativa) dentro de los 90 días posteriores a la detección, o antecedentes de abscesos cutáneos dentro de los 90 días posteriores a la detección .
    • Infección del tracto respiratorio inferior clínicamente significativa que no se resolvió dentro de las 4 semanas anteriores a la selección, según lo determine el investigador.
    • Sujetos con malignidad activa o enfermedad neoplásica en los 5 años anteriores que no sea carcinoma basocelular superficial.
    • Antecedentes de enfermedad que sugieran una función inmunitaria anormal.
    • Sujetos que han recibido vacuna viva o atenuada viva en las 4 semanas previas a la dosificación.
    • Proteína C reactiva de alta sensibilidad por encima del límite superior del rango de referencia de laboratorio en la selección y en el Día -1.
29. Se excluirán los sujetos con antecedentes o signos de gingivitis/periodontitis actual o antecedentes o hiperqueratosis actual de palmas y plantas. (Debido al hecho de que se ha descrito que muchos sujetos que carecen de la enzima DPP1 funcional tienen periodontitis e hiperqueratosis palmoplantar).
30. Sujetos con una relación proteína urinaria total/creatinina en orina fuera del rango normal.

31. Los medicamentos que afecten al CYP3A4 deben abstenerse de usar durante las 3 semanas anteriores al comienzo del estudio y, posteriormente, hasta la finalización del estudio.

    Además, se considera criterio de exclusión del componente genético opcional del estudio:

32. Historia del trasplante de médula ósea
33. Transfusión de sangre completa sin depleción de leucocitos dentro de los 120 días posteriores a la fecha de recolección de la muestra genética.
34. Hipersensibilidad al verapamilo o a alguno de los excipientes.
35. Antecedentes de eventos cardíacos graves como infarto de miocardio.
36. Historia de bloqueo sino-auricular; síndrome del seno enfermo; insuficiencia cardíaca crónica o descompensada (incluida la insuficiencia cardíaca del ventrículo izquierdo).
37. Antecedentes de aleteo auricular, fibrilación auricular o síndrome de Wolff-Parkinson-White.
38. Hipersensibilidad conocida al diltiazem o a alguno de los excipientes.
39. Hipersensibilidad conocida al itraconazol o a alguno de los excipientes.
40. Enzimas hepáticas elevadas o anormales o enfermedad hepática activa, o que hayan experimentado toxicidad hepática con otros medicamentos.