Uno studio di fase I per valutare la farmacocinetica di AZD7986 da solo e con verapamil, itraconazolo o diltiazem in soggetti sani

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Soggetti sani di sesso maschile e/o femminile di età compresa tra 18 e 55 anni (inclusi) con vene idonee per l'incannulamento o la venopuntura ripetuta.

3. Le femmine devono avere un test di gravidanza negativo allo screening e all'ammissione all'unità, non devono essere in allattamento e devono essere non potenzialmente fertili, confermate allo screening soddisfacendo 1 dei seguenti criteri:

   Post-menopausa definita come amenorrea per almeno 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni e livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausa (> 40 milli-unità internazionale [mIU]/mL).

   Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale, ma non legatura delle tube.

4. Avere un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 30 kg/m2 inclusi e pesare almeno 50 kg e non più di 100 kg inclusi.
5. Fornitura di consenso informato firmato, scritto e datato per la ricerca facoltativa di genetica/biomarcatori.
6. La terapia ormonale sostitutiva non è consentita alle donne per escludere qualsiasi interazione farmacologica tra la terapia ormonale sostitutiva e AZD7986.

Criteri di esclusione:

1. Storia di qualsiasi malattia o disturbo clinicamente significativo che, a giudizio dello sperimentatore, possa mettere a rischio il soggetto a causa della partecipazione allo studio, o influenzare i risultati o la capacità del soggetto di partecipare allo studio.
2. Storia o presenza di malattie gastrointestinali (GI), epatiche o renali o qualsiasi altra condizione nota per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci.
3. Qualsiasi malattia clinicamente significativa, procedura medico/chirurgica o trauma entro 4 settimane dalla prima somministrazione di AZD7986.
4. Qualsiasi anomalia clinicamente significativa nei risultati di chimica clinica, ematologia o analisi delle urine, a giudizio dello sperimentatore.
5. Qualsiasi risultato positivo allo screening per l'antigene di superficie dell'epatite B sierico (HBsAg), l'anticorpo dell'epatite C e l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

6. Eventuali risultati anormali clinicamente significativi nei segni vitali dopo almeno 10 minuti di riposo, definiti come segue:

   • Pressione arteriosa sistolica < 100 mmHg o > 140 mmHg;
   • Pressione arteriosa diastolica < 50 mmHg o > 90 mmHg; O
   • Frequenza cardiaca < 50 o > 85 battiti al minuto.
7. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'elettrocardiogramma a riposo (ECG) e qualsiasi anomalia clinicamente importante nell'ECG a 12 derivazioni considerata dallo sperimentatore che possa interferire con l'interpretazione dell'intervallo ECG misurato dall'inizio del complesso QRS ( attività elettrica o contrazione ventricolare sull'ECG dove Q rappresenta la deflessione verso il basso, R rappresenta la deflessione verso l'alto e S rappresenta una verso il basso) fino alla fine dell'onda T corretta per i cambiamenti dell'intervallo della frequenza cardiaca (QTc), inclusa l'onda ST-T anomala morfologia, in particolare nel protocollo definito derivazione primaria o ipertrofia ventricolare sinistra.
8. Intervallo QT prolungato corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 450 ms o QTcF accorciato < 340 ms o storia familiare di sindrome del QT lungo.
9. Accorciamento dell'intervallo PR (PQ) < 120 ms (PR > 110 ms ma < 120 ms è accettabile se non vi è evidenza di preeccitazione ventricolare).
10. Prolungamento dell'intervallo PR (PQ) > 200 ms, blocco atrioventricolare (AV) intermittente di secondo o terzo grado (il blocco di Wenckebach durante il sonno non è esclusivo) o dissociazione AV.
11. Blocco di branca completo persistente o intermittente (BBB), blocco di branca incompleto (IBBB) o ritardo di conduzione intraventricolare (IVCD) con QRS > 110 ms. I soggetti con QRS > 110 ms ma < 115 ms sono accettabili se non vi è evidenza, ad esempio, di ipertrofia ventricolare o preeccitazione.
12. Storia nota o sospetta di abuso di droghe, come giudicato dall'investigatore.
13. Fumatori attuali o coloro che hanno fumato o utilizzato prodotti a base di nicotina nei 3 mesi precedenti lo screening.
14. Storia nota o sospetta di abuso di alcol o droghe o assunzione eccessiva di alcol secondo il giudizio dell'investigatore.
15. Screening positivo per droghe d'abuso o cotinina allo screening o ad ogni ricovero presso il centro studi o screening positivo per alcol ad ogni ricovero presso l'unità di studio.
16. Storia di grave allergia/ipersensibilità o allergia/ipersensibilità in corso, come giudicato dallo sperimentatore o storia di ipersensibilità a farmaci con struttura chimica o classe simile a AZD7986.
17. Assunzione eccessiva di bevande o alimenti contenenti caffeina (ad es. Caffè, tè, cioccolato) come giudicato dall'investigatore.
18. Uso di farmaci con proprietà di induzione enzimatica come l'erba di San Giovanni nelle 3 settimane precedenti la prima somministrazione di AZD7986.

19. Uso di qualsiasi farmaco prescritto o non prescritto inclusi antiacidi e altri farmaci per disturbi correlati all'acidità gastrica, analgesici (diversi da paracetamolo/acetaminofene), rimedi erboristici, vitamine megadose (assunzione da 20 a 600 volte la dose giornaliera raccomandata) e minerali durante le 2 settimane precedenti la prima somministrazione di AZD7986 o più a lungo se il farmaco ha una lunga emivita.

    Nota: la terapia ormonale sostitutiva non è consentita per le donne.

20. Donazione di plasma entro 1 mese dallo screening o qualsiasi donazione/perdita di sangue superiore a 500 ml durante i 3 mesi precedenti lo screening.

21. Ha ricevuto un'altra nuova entità chimica (definita come un composto che non è stato approvato per la commercializzazione) entro 3 mesi dalla prima somministrazione di AZD7986 in questo studio. Il periodo di esclusione inizia 3 mesi dopo l'ultima dose o 1 mese dopo l'ultima visita, a seconda di quale sia il più lungo.

    Nota: i soggetti acconsentiti e sottoposti a screening, ma non trattati in questo studio o in un precedente studio di fase I, non sono esclusi.

22. Soggetti che hanno ricevuto in precedenza AZD7986.
23. Coinvolgimento di qualsiasi dipendente di AstraZeneca, PAREXEL o del sito di studio o dei loro parenti stretti.
24. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il soggetto non dovrebbe partecipare allo studio se presenta disturbi medici minori in corso o recenti (ad es. restrizioni e requisiti.
25. Soggetti che non possono comunicare in modo affidabile con lo sperimentatore.
26. Soggetti che sono vegani o hanno restrizioni dietetiche mediche.
27. Soggetti vulnerabili, ad esempio detenuti, adulti protetti sotto tutela, amministrazione fiduciaria o affidati a un istituto per ordine governativo o giuridico.

28. Il soggetto ha un aumentato rischio di infezione:

    • Storia e/o presenza di tubercolosi (TB); risultato positivo per il test di rilascio dell'interferone gamma (IGRA) (ovvero, QuantiFERON TB-Gold), soggetti che hanno risieduto in regioni in cui la tubercolosi e la micosi sono endemiche nei 90 giorni precedenti lo screening o che intendono visitare tale regione durante la durata del test studio, ad esempio, aree desertiche, Europa orientale, Centro e Sud America, Africa tranne Egitto, Russia, Asia, Indonesia. Il test può essere ripetuto se il risultato del test iniziale è indeterminato.
    • Temperatura corporea orale > 37,7°C al giorno -1, o come giudicato dallo sperimentatore.
    • Conta dei neutrofili nel sangue < 1,7 x 109/L (screening e campione mattutino al giorno -1).
    • Si trova nel gruppo ad alto rischio di infezione da HIV negli ultimi 6 mesi (ovvero uomini che hanno avuto rapporti sessuali non protetti con uomini, donne che hanno avuto rapporti sessuali senza preservativo con uomini che hanno rapporti sessuali con uomini, persone che hanno avuto rapporti sessuali senza preservativo con una persona che ha vissuto o viaggiato in Africa, persone che si iniettano droghe, persone che hanno fatto sesso senza preservativo con qualcuno che si è iniettato droghe, persone che hanno contratto un'altra infezione a trasmissione sessuale, persone che hanno ricevuto una trasfusione di sangue mentre si trovavano in Africa , Europa dell'Est, Paesi dell'ex Unione Sovietica, Asia o America Centrale e Meridionale).
    • Altre infezioni latenti o croniche (ad es. sinusite ricorrente, herpes genitale o oculare, infezione del tratto urinario) o a rischio di infezione (intervento chirurgico, trauma o infezione significativa) entro 90 giorni dallo screening o anamnesi di ascessi cutanei entro 90 giorni dallo screening .
    • Infezione clinicamente significativa del tratto respiratorio inferiore non risolta entro 4 settimane prima dello screening, come determinato dallo sperimentatore.
    • - Soggetti con tumore maligno attivo o malattia neoplastica nei 5 anni precedenti diversi dal carcinoma basocellulare superficiale.
    • Storia della malattia che suggerisce una funzione immunitaria anormale.
    • Soggetti che hanno ricevuto un vaccino vivo o vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti la somministrazione.
    • Proteina C-reattiva ad alta sensibilità al di sopra del limite superiore dell'intervallo di riferimento di laboratorio allo screening e al giorno -1.
29. Saranno esclusi i soggetti con una storia o segni di gengivite / parodontite in corso o una storia o ipercheratosi in corso di palmi e piante dei piedi. (A causa del fatto che molti soggetti privi dell'enzima DPP1 funzionale sono stati descritti come affetti da parodontite e ipercheratosi palmoplantare.)
30. Soggetti con rapporto proteine ​​urinarie totali/creatinina urinaria al di fuori del range normale.

31. I farmaci che influenzano il CYP3A4 devono essere astenuti dall'uso per 3 settimane prima dell'inizio dello studio e successivamente fino al completamento dello studio.

    Inoltre, il seguente è considerato un criterio per l'esclusione dalla componente genetica facoltativa dello studio:

32. Storia del trapianto di midollo osseo
33. Trasfusione di sangue intero non impoverito di leucociti entro 120 giorni dalla data della raccolta del campione genetico.
34. Ipersensibilità al verapamil o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
35. Storia di gravi eventi cardiaci come l'infarto del miocardio.
36. Storia di blocco seno-atriale; sindrome del seno malato; insufficienza cardiaca cronica o non compensata (inclusa insufficienza cardiaca ventricolare sinistra).
37. Storia di flutter atriale, fibrillazione atriale o sindrome di Wolff-Parkinson-White.
38. Ipersensibilità nota al diltiazem o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
39. Ipersensibilità nota all'itraconazolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
40. Enzimi epatici elevati o anormali o malattia epatica attiva o che hanno manifestato tossicità epatica con altri farmaci.