一项评估 AZD7986 单独与维拉帕米、伊曲康唑或地尔硫卓在健康受试者中的 PK 的 I 期研究

纳入标准：

1. 在任何研究特定程序之前提供签署并注明日期的书面知情同意书。
2. 年龄在 18 至 55 岁（含）之间的健康男性和/或女性受试者，具有适合插管或重复静脉穿刺的静脉。

3. 女性在筛选和入院时的妊娠试验必须呈阴性，不得哺乳，并且必须具有非生育潜力，并在筛选时通过满足以下标准之一得到确认：

   绝经后定义为在停止所有外源性激素治疗和促卵泡激素 (FSH) 水平处于绝经后范围（> 40 毫国际单位 [mIU]/mL）后闭经至少 12 个月或更长时间。

   通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术而不是输卵管结扎术进行不可逆手术绝育的文件。

4. 体重指数 (BMI) 在 18 至 30 公斤/平方米（含）之间，体重至少 50 公斤且不超过 100 公斤（含）。
5. 为可选的遗传/生物标记研究提供签署、书面和注明日期的知情同意书。
6. 女性不允许使用激素替代疗法，以排除激素替代疗法与AZD7986之间存在任何药物相互作用。

排除标准：

1. 任何具有临床意义的疾病或病症的病史，研究者认为这些疾病或病症可能会因为参与研究而使受试者处于危险之中，或者影响结果或受试者参与研究的能力。
2. 胃肠道 (GI)、肝脏或肾脏疾病或任何其他已知会干扰药物吸收、分布、代谢或排泄的疾病的病史或存在。
3. 首次服用 AZD7986 后 4 周内出现任何具有临床意义的疾病、医疗/外科手术或外伤。
4. 由研究者判断的临床化学、血液学或尿液分析结果的任何具有临床意义的异常。
5. 血清乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、丙型肝炎抗体和人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体筛查的任何阳性结果。

6. 至少休息 10 分钟后，任何具有临床意义的生命体征异常发现，定义如下：

   • 收缩压 < 100 mmHg 或 > 140 mmHg；
   • 舒张压 < 50 mmHg 或 > 90 mmHg；或者
   • 脉率 < 50 或 > 85 每分钟。
7. 研究者认为静息心电图 (ECG) 节律、传导或形态的任何临床重要异常以及 12 导联 ECG 的任何临床重要异常可能会干扰从 QRS 复合波开始测量的 ECG 间期的解释（ ECG 上的电活动或心室收缩，其中 Q 代表向下偏转，R 代表向上偏转，S 代表向下偏转）到针对心率 (QTc) 间隔变化校正的 T 波末端，包括异常的 ST-T 波形态学，特别是在协议中定义的原发性导线或左心室肥大。
8. 使用 Fridericia 公式校正心率的 QT 间期延长 (QTcF) > 450 ms 或缩短的 QTcF < 340 ms 或长 QT 综合征家族史。
9. PR (PQ) 间期缩短 < 120 ms（如果没有心室预激的证据，PR > 110 ms 但 < 120 ms 是可以接受的）。
10. PR (PQ) 间期延长 > 200 毫秒，间歇性二度或三度房室 (AV) 传导阻滞（不排除睡眠时的温克巴赫传导阻滞），或 AV 分离。
11. 持续性或间歇性完全性束支传导阻滞 (BBB)、不完全性束支传导阻滞 (IBBB) 或 QRS > 110 ms 的室内传导延迟 (IVCD)。 如果没有心室肥大或预激等证据，QRS > 110 ms 但 < 115 ms 的受试者是可以接受的。
12. 根据研究者的判断，已知或疑似有药物滥用史。
13. 当前吸烟者或在筛选前 3 个月内吸烟或使用尼古丁产品的人。
14. 根据研究者的判断，已知或疑似有酒精或药物滥用史或过量饮酒史。
15. 在筛选时或每次进入研究中心时对滥用药物或可替宁进行阳性筛查，或在每次进入研究单位时对酒精进行阳性筛查。
16. 根据研究者的判断，有严重过敏/超敏反应或持续过敏/超敏反应史，或对与 AZD7986 具有相似化学结构或类别的药物有超敏反应史。
17. 根据研究者的判断，过量摄入含咖啡因的饮料或食物（例如，咖啡、茶、巧克力）。
18. 在首次使用 AZD7986 前 3 周内使用具有酶诱导特性的药物，例如圣约翰草。

19. 使用任何处方药或非处方药，包括抗酸药和其他治疗胃酸相关疾病的药物、镇痛药（扑热息痛/对乙酰氨基酚除外）、草药、大剂量维生素（摄入量为每日推荐剂量的 20 至 600 倍）和矿物质首次服用 AZD7986 前 2 周或更长时间（如果药物的半衰期较长）。

    注意：女性不允许使用激素替代疗法。

20. 筛选后 1 个月内的血浆捐献或筛选前 3 个月内任何献血/失血超过 500 mL。

21. 在本研究中首次使用 AZD7986 后的 3 个月内已收到另一种新化学实体（定义为未获准上市的化合物）。 排除期从最后一次给药后 3 个月或最后一次就诊后 1 个月开始，以时间最长者为准。

    注意：受试者同意并筛选，但未在本研究或之前的 I 期研究中给药，不排除在外。

22. 以前接受过 AZD7986 的受试者。
23. 任何 AstraZeneca、PAREXEL 或研究中心员工或其近亲的参与。
24. 研究者判断如果受试者有任何正在进行的或最近（即在筛选期间）可能干扰研究数据的解释或被认为不太可能遵守研究程序的轻微医疗投诉，则他们不应参加研究，限制和要求。
25. 无法与研究者可靠沟通的受试者。
26. 素食主义者或有医学饮食限制的受试者。
27. 易受伤害的对象，例如，被拘留、受监护、受托保护的成年人，或根据政府或司法命令被送往某个机构。

28. 受试者感染风险增加：

    • 结核病史和/或存在； γ 干扰素释放试验 (IGRA)（即 QuantiFERON TB-Gold）呈阳性结果，受试者在筛选前 90 天内居住在结核病和真菌病流行的地区，或打算在筛选期间访问此类地区研究即沙漠地区、东欧、中美洲和南美洲、非洲（埃及除外）、俄罗斯、亚洲、印度尼西亚。 如果初始测试结果不确定，则可以重复测试。
    • 第-1 天口腔体温 > 37.7°C，或由研究者判断。
    • 血液中性粒细胞计数 < 1.7 x109/L（筛查和第 -1 天早晨样本）。
    • 在过去 6 个月内处于 HIV 感染的高危人群（即，与男性发生过无保护性行为的男性、与男性发生过无安全套性行为的女性、与男性发生过性行为的人、未使用安全套发生过性行为的人与曾在非洲生活或旅行过的人、注射吸毒者、未使用安全套与注射吸毒者发生性关系的人、感染另一种性传播感染的人、在非洲接受过输血的人、东欧、前苏联国家、亚洲或中南美洲）。
    • 筛选后 90 天内有其他潜伏或慢性感染（例如，复发性鼻窦炎、生殖器或眼部疱疹、尿路感染）或有感染风险（手术、外伤或严重感染），或筛选后 90 天内有皮肤脓肿病史.
    • 临床上显着的下呼吸道感染在筛选前 4 周内未解决，由研究者确定。
    • 除浅表性基底细胞癌外，在过去 5 年内患有活动性恶性肿瘤或肿瘤性疾病的受试者。
    • 提示免疫功能异常的病史。
    • 在给药前 4 周内接受过活疫苗或减毒活疫苗的受试者。
    • 高灵敏度 C 反应蛋白在筛选时和第 -1 天高于实验室参考范围的上限。
29. 具有当前牙龈炎/牙周炎病史或体征或手掌和脚掌病史或当前角化过度的受试者将被排除在外。 （由于许多缺乏功能性 DPP1 酶的受试者被描述为患有牙周炎和掌跖角化过度症。）
30. 总尿蛋白/尿肌酐比值超出正常范围的受试者。

31. 影响 CYP3A4 的药物应在研究开始前 3 周内避免使用，此后直至研究完成。

    此外，以下被认为是从研究的可选遗传部分中排除的标准：

32. 骨髓移植史
33. 在基因样本采集之日起 120 天内进行非白细胞去除全血输注。
34. 对维拉帕米或任何赋形剂过敏。
35. 严重心脏事件史，如心肌梗塞。
36. 窦房传导阻滞史；病态窦房结综合征；慢性或失代偿性心力衰竭（包括左心室心力衰竭）。
37. 心房扑动、心房颤动或 Wolff-Parkinson-White 综合症的病史。
38. 已知对地尔硫卓或任何赋形剂过敏。
39. 已知对伊曲康唑或任何赋形剂过敏。
40. 肝酶升高或异常或活动性肝病，或使用其他药物出现肝毒性。