En fase I-studie for å vurdere PK av AZD7986 alene og med verapamil, itrakonazol eller diltiazem hos friske personer

Inklusjonskriterier:

1. Levering av signert og datert, skriftlig informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer.
2. Friske mannlige og/eller kvinnelige forsøkspersoner i alderen 18 til 55 år (inklusive) med egnede vener for kanylering eller gjentatt venepunktur.

3. Kvinner må ha negativ graviditetstest ved screening og ved innleggelse på enheten, må ikke være ammende og må være i ikke-fertil alder, bekreftet ved screening ved å oppfylle 1 av følgende kriterier:

   Postmenopausal definert som amenoré i minst 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger og follikkelstimulerende hormon (FSH) nivåer i postmenopausal området (> 40 milli-internasjonal enhet [mIU]/ml).

   Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.

4. Ha en kroppsmasseindeks (BMI) mellom 18 og 30 kg/m2 inklusive, og vei minst 50 kg og ikke mer enn 100 kg inklusive.
5. Levering av signert, skriftlig og datert informert samtykke for valgfri genetisk/biomarkørforskning.
6. Hormonerstatningsterapi er ikke tillatt for kvinner å utelukke noen medikamentinteraksjon mellom hormonsubstitusjonsterapien og AZD7986.

Ekskluderingskriterier:

1. Historie om enhver klinisk signifikant sykdom eller lidelse som etter utforskerens mening enten kan sette forsøkspersonen i fare på grunn av deltakelse i studien, eller påvirke resultatene eller forsøkspersonens evne til å delta i studien.
2. Anamnese eller tilstedeværelse av gastrointestinal (GI), lever- eller nyresykdom, eller enhver annen tilstand som er kjent for å forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler.
3. Enhver klinisk signifikant sykdom, medisinsk/kirurgisk prosedyre eller traume innen 4 uker etter første administrasjon av AZD7986.
4. Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter i klinisk kjemi, hematologi eller urinanalyseresultater, bedømt av etterforskeren.
5. Ethvert positivt resultat på screening for serum hepatitt B overflateantigen (HBsAg), hepatitt C antistoff og humant immunsviktvirus (HIV) antistoff.

6. Alle klinisk signifikante unormale funn i vitale tegn etter minst 10 minutters hvile, definert som følgende:

   • Systolisk blodtrykk < 100 mmHg eller > 140 mmHg;
   • Diastolisk blodtrykk < 50 mmHg eller > 90 mmHg; eller
   • Pulsfrekvens < 50 eller > 85 slag per minutt.
7. Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi til hvile-elektrokardiogrammet (EKG) og alle klinisk viktige abnormiteter i 12-avlednings-EKG-et som vurderes av utrederen som kan forstyrre tolkningen av EKG-intervallet målt fra begynnelsen av QRS-komplekset ( elektrisk aktivitet eller ventrikulær sammentrekning på EKG der Q representerer nedadgående defleksjon, R representerer oppover og S representerer en nedadgående) til slutten av T-bølgen korrigert for hjertefrekvens (QTc) intervallendringer, inkludert unormal ST-T-bølge morfologi, spesielt i protokollen definert primær ledning eller venstre ventrikkel hypertrofi.
8. Forlenget QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) > 450 ms eller forkortet QTcF < 340 ms eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
9. PR (PQ) intervallforkorting < 120 ms (PR > 110 ms men < 120 ms er akseptabelt hvis det ikke er tegn på ventrikulær pre-eksitasjon).
10. PR (PQ) intervallforlengelse > 200 ms, intermitterende andre eller tredje grads atrioventrikulær (AV) blokkering (Wenckebach blokk mens du sover er ikke utelukkende), eller AV dissosiasjon.
11. Vedvarende eller intermitterende komplett grenblokk (BBB), ufullstendig grenblokk (IBBB) eller intraventrikulær ledningsforsinkelse (IVCD) med QRS > 110 ms. Personer med QRS > 110 ms men < 115 ms er akseptable hvis det ikke er tegn på f.eks. ventrikkelhypertrofi eller pre-eksitasjon.
12. Kjent eller mistenkt historie med narkotikamisbruk, som bedømt av etterforskeren.
13. Nåværende røykere eller de som har røykt eller brukt nikotinprodukter innen 3 måneder før screening.
14. Kjent eller mistenkt historie med alkohol- eller narkotikamisbruk eller overdreven inntak av alkohol som bedømt av etterforskeren.
15. Positiv screening for misbruk av rusmidler eller kotinin ved screening eller ved hver opptak til studiesenteret eller positiv screening for alkohol ved hver opptak til studieenheten.
16. Anamnese med alvorlig allergi/hypersensitivitet eller pågående allergi/hypersensitivitet, som bedømt av etterforskeren eller historie med overfølsomhet overfor legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som AZD7986.
17. Overdreven inntak av koffeinholdige drikker eller mat (f.eks. kaffe, te, sjokolade,) som bedømt av etterforskeren.
18. Bruk av legemidler med enzyminduserende egenskaper som johannesurt innen 3 uker før første administrasjon av AZD7986.

19. Bruk av alle foreskrevne eller ikke-forskrevne medisiner, inkludert syrenøytraliserende midler og andre legemidler for magesyrerelaterte lidelser, analgetika (annet enn paracetamol/acetaminophen), urtemedisiner, megadose vitaminer (inntak av 20 til 600 ganger anbefalt daglig dose) og mineraler under de 2 ukene før første administrasjon av AZD7986 eller lenger hvis medisinen har lang halveringstid.

    Merk: Hormonell erstatningsterapi er ikke tillatt for kvinner.

20. Plasmadonasjon innen 1 måned etter screening eller bloddonasjon/tap mer enn 500 ml i løpet av de 3 månedene før screening.

21. Har mottatt en ny kjemisk enhet (definert som en forbindelse som ikke er godkjent for markedsføring) innen 3 måneder etter den første administrasjonen av AZD7986 i denne studien. Utelukkelsesperioden begynner 3 måneder etter siste dose eller 1 måned etter siste besøk, avhengig av hva som er lengst.

    Merk: Forsøkspersoner som har samtykket og screenet, men ikke dosert i denne studien eller en tidligere fase I-studie, er ikke ekskludert.

22. Forsøkspersoner som tidligere har mottatt AZD7986.
23. Involvering av enhver AstraZeneca-, PAREXEL- eller studieansatt eller deres nære slektninger.
24. Vurdering fra etterforskeren om at forsøkspersonen ikke skal delta i studien hvis de har noen pågående eller nylige (dvs. i løpet av screeningsperioden) mindre medisinske plager som kan forstyrre tolkningen av studiedata eller anses som usannsynlig å overholde studieprosedyrene, restriksjoner og krav.
25. Forsøkspersoner som ikke kan kommunisere pålitelig med etterforskeren.
26. Personer som er veganere eller har medisinske kostholdsbegrensninger.
27. Sårbare personer, for eksempel holdt i varetekt, beskyttet voksne under vergemål, forvalterskap eller forpliktet til en institusjon ved statlig eller juridisk ordre.

28. Personen har økt risiko for infeksjon:

    • Historie og/eller tilstedeværelse av tuberkulose (TB); positivt resultat for interferon gamma-frigjøringsanalyse (IGRA) (dvs. QuantiFERON TB-Gold), personer som har oppholdt seg i regioner der tuberkulose og mykose er endemisk i løpet av 90 dager før screening, eller som har til hensikt å besøke en slik region i løpet av varigheten av studie, dvs. ørkenområder, Øst-Europa, Sentral- og Sør-Amerika, Afrika unntatt Egypt, Russland, Asia, Indonesia. Testen kan gjentas hvis det første testresultatet er ubestemt.
    • Oral kroppstemperatur på > 37,7°C på dag -1, eller som bedømt av etterforskeren.
    • Blodnøytrofiltall < 1,7 x109/L (Screening og Dag -1 morgenprøve).
    • Er i høyrisikogruppe for HIV-infeksjon i løpet av de siste 6 månedene (dvs. menn som har hatt ubeskyttet sex med menn, kvinner som har hatt sex uten kondom med menn som har sex med menn, personer som har hatt sex uten kondom med en person som har bodd eller reist i Afrika, personer som sprøyter narkotika, personer som har hatt sex uten kondom med noen som har injisert narkotika, personer som har fått en annen seksuelt overførbar infeksjon, personer som har fått blodoverføring mens de var i Afrika , Øst-Europa, landene i det tidligere Sovjetunionen, Asia eller Sentral- og Sør-Amerika).
    • Andre latente eller kroniske infeksjoner (f.eks. tilbakevendende bihulebetennelse, genital eller okulær herpes, urinveisinfeksjon) eller risiko for infeksjon (kirurgi, traumer eller betydelig infeksjon) innen 90 dager etter screening, eller historie med hudabscesser innen 90 dager etter screening .
    • Klinisk signifikant infeksjon i nedre luftveier ble ikke løst innen 4 uker før screening, som bestemt av etterforskeren.
    • Personer med aktiv malignitet eller neoplastisk sykdom de siste 5 årene, bortsett fra overfladisk basalcellekarsinom.
    • Sykdomshistorie som tyder på unormal immunfunksjon.
    • Personer som har fått levende eller levende svekket vaksine i løpet av de 4 ukene før dosering.
    • Høysensitivt C-reaktivt protein over øvre grense for laboratoriereferanseområde ved screening og på dag -1.
29. Personer med en historie eller tegn på nåværende gingivitt/periodontitt eller en historie eller nåværende hyperkeratose i håndflater og såler vil bli ekskludert. (På grunn av det faktum at mange personer som mangler funksjonelt DPP1-enzym har blitt beskrevet å ha periodontitt og palmoplantar hyperkeratose.)
30. Personer med totalt urinprotein/urin kreatininforhold utenfor normalområdet.

31. Legemidler som påvirker CYP3A4 bør avstås fra bruk i 3 uker før studiestart og deretter til studien er fullført.

    I tillegg anses følgende som et kriterium for ekskludering fra den valgfrie genetiske komponenten av studien:

32. Historie om benmargstransplantasjon
33. Ikke-leukocyttfattig fullblodtransfusjon innen 120 dager etter datoen for den genetiske prøven.
34. Overfølsomhet overfor verapamil eller overfor noen av hjelpestoffene.
35. Anamnese med alvorlige hjertehendelser som hjerteinfarkt.
36. Historien om sino-atrial blokkering; syk sinus syndrom; kronisk eller ukompensert hjertesvikt (inkludert hjertesvikt i venstre ventrikkel).
37. Anamnese med atrieflutter, atrieflimmer eller Wolff-Parkinson-White syndrom.
38. Kjent overfølsomhet overfor diltiazem eller overfor noen av hjelpestoffene.
39. Kjent overfølsomhet overfor itrakonazol eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene.
40. Forhøyede eller unormale leverenzymer eller aktiv leversykdom, eller som har opplevd levertoksisitet med andre legemidler.