Eine Phase-I-Studie zur Beurteilung der PK von AZD7986 allein und mit Verapamil, Itraconazol oder Diltiazem bei gesunden Probanden

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer unterzeichneten und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren.
2. Gesunde männliche und/oder weibliche Probanden im Alter von 18 bis 55 Jahren (einschließlich) mit geeigneten Venen für eine Kanülierung oder wiederholte Venenpunktion.

3. Frauen müssen beim Screening und bei der Aufnahme in die Station einen negativen Schwangerschaftstest haben, dürfen nicht stillen und müssen nicht gebärfähig sein, was beim Screening durch die Erfüllung eines der folgenden Kriterien bestätigt wurde:

   Postmenopausal definiert als Amenorrhoe für mindestens 12 Monate oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen und Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich (> 40 Milli-Internationale Einheiten [mIU]/ml).

   Dokumentation einer irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder bilaterale Salpingektomie, jedoch nicht durch Tubenligatur.

4. Sie haben einen Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18 und 30 kg/m2 (einschließlich) und wiegen mindestens 50 kg und nicht mehr als 100 kg (einschließlich).
5. Bereitstellung einer unterzeichneten, schriftlichen und datierten Einverständniserklärung für optionale genetische/Biomarker-Forschung.
6. Eine Hormonersatztherapie ist für Frauen nicht zulässig, um eine Arzneimittelwechselwirkung zwischen der Hormonersatztherapie und AZD7986 auszuschließen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorgeschichte einer klinisch bedeutsamen Krankheit oder Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes entweder den Probanden aufgrund der Teilnahme an der Studie einem Risiko aussetzen oder die Ergebnisse oder die Fähigkeit des Probanden zur Teilnahme an der Studie beeinflussen könnte.
2. Vorgeschichte oder Vorliegen einer Magen-Darm-Erkrankung (GI), einer Leber- oder Nierenerkrankung oder einer anderen Erkrankung, von der bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigt.
3. Jede klinisch bedeutsame Krankheit, jeder medizinische/chirurgische Eingriff oder jedes Trauma innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung von AZD7986.
4. Alle klinisch signifikanten Anomalien in der klinischen Chemie, der Hämatologie oder den Ergebnissen der Urinanalyse, wie vom Prüfer beurteilt.
5. Jedes positive Ergebnis beim Screening auf Serum-Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Antikörper und Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV).

6. Alle klinisch signifikanten abnormalen Befunde der Vitalfunktionen nach mindestens 10 Minuten Ruhe, definiert als:

   • Systolischer Blutdruck < 100 mmHg oder > 140 mmHg;
   • Diastolischer Blutdruck < 50 mmHg oder > 90 mmHg; oder
   • Pulsfrequenz < 50 oder > 85 Schläge pro Minute.
7. Alle klinisch wichtigen Anomalien im Rhythmus, der Leitung oder der Morphologie des Ruhe-Elektrokardiogramms (EKG) und alle klinisch wichtigen Anomalien im 12-Kanal-EKG, wie vom Prüfer erachtet, die die Interpretation des EKG-Intervalls beeinträchtigen könnten, das vom Beginn des QRS-Komplexes an gemessen wurde ( elektrische Aktivität oder ventrikuläre Kontraktion im EKG, wobei Q die Auslenkung nach unten, R die Auslenkung nach oben und S die Auslenkung nach unten darstellt) bis zum Ende der T-Welle, korrigiert um Änderungen des Herzfrequenzintervalls (QTc), einschließlich abnormaler ST-T-Welle Morphologie, insbesondere im Protokoll definierte primäre Ableitung oder linksventrikuläre Hypertrophie.
8. Verlängertes QT-Intervall, korrigiert um die Herzfrequenz unter Verwendung der Formel von Fridericia (QTcF) > 450 ms oder verkürztes QTcF < 340 ms oder familiäre Vorgeschichte eines langen QT-Syndroms.
9. PR (PQ)-Intervallverkürzung < 120 ms (PR > 110 ms, aber < 120 ms ist akzeptabel, wenn keine Anzeichen einer ventrikulären Vorerregung vorliegen).
10. PR (PQ)-Intervallverlängerung > 200 ms, intermittierender atrioventrikulärer (AV) Block zweiten oder dritten Grades (Wenckebach-Block im Schlaf ist nicht ausschließlich) oder AV-Dissoziation.
11. Anhaltender oder intermittierender kompletter Bündelastblock (BBB), unvollständiger Bündelastblock (IBBB) oder intraventrikuläre Leitungsverzögerung (IVCD) mit QRS > 110 ms. Probanden mit QRS > 110 ms, aber < 115 ms sind akzeptabel, wenn keine Hinweise auf z. B. ventrikuläre Hypertrophie oder Vorerregung vorliegen.
12. Bekannter oder vermuteter Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte nach Einschätzung des Ermittlers.
13. Aktuelle Raucher oder solche, die innerhalb der 3 Monate vor dem Screening geraucht oder Nikotinprodukte konsumiert haben.
14. Bekannter oder vermuteter Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder übermäßiger Alkoholkonsum nach Einschätzung des Prüfarztes.
15. Positives Screening auf Drogen oder Cotinin beim Screening oder bei jeder Aufnahme in das Studienzentrum oder positives Screening auf Alkohol bei jeder Aufnahme in die Studieneinheit.
16. Schwere Allergie/Überempfindlichkeit in der Anamnese oder anhaltende Allergie/Überempfindlichkeit nach Einschätzung des Prüfarztes oder Überempfindlichkeit gegen Arzneimittel mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie AZD7986 in der Anamnese.
17. Übermäßiger Verzehr von koffeinhaltigen Getränken oder Nahrungsmitteln (z. B. Kaffee, Tee, Schokolade) nach Einschätzung des Prüfarztes.
18. Einnahme von Arzneimitteln mit enzyminduzierenden Eigenschaften wie Johanniskraut innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Verabreichung von AZD7986.

19. Verwendung aller verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamente, einschließlich Antazida und anderer Medikamente gegen Magensäurestörungen, Analgetika (außer Paracetamol/Paracetamol), pflanzlicher Heilmittel, Megadosis-Vitamine (Einnahme des 20- bis 600-fachen der empfohlenen Tagesdosis) und Mineralien während der Behandlung die 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von AZD7986 oder länger, wenn das Medikament eine lange Halbwertszeit hat.

    Hinweis: Eine Hormonersatztherapie ist für Frauen nicht zulässig.

20. Plasmaspende innerhalb eines Monats nach dem Screening oder Blutspende/-verlust von mehr als 500 ml in den 3 Monaten vor dem Screening.

21. Hat innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Verabreichung von AZD7986 in dieser Studie eine weitere neue chemische Substanz erhalten (definiert als eine Verbindung, die nicht zur Vermarktung zugelassen ist). Der Ausschlusszeitraum beginnt 3 Monate nach der letzten Dosis oder 1 Monat nach dem letzten Besuch, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

    Hinweis: Probanden, die in dieser Studie oder einer früheren Phase-I-Studie eingewilligt und einem Screening unterzogen wurden, denen jedoch keine Dosis verabreicht wurde, sind nicht ausgeschlossen.

22. Probanden, die zuvor AZD7986 erhalten haben.
23. Beteiligung eines Mitarbeiters von AstraZeneca, PAREXEL oder eines Studienzentrums oder seiner nahen Verwandten.
24. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Proband nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn er aktuelle oder aktuelle (d. h. während des Screening-Zeitraums) geringfügige medizinische Beschwerden hat, die die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen könnten oder als unwahrscheinlich erachtet wird, dass er den Studienabläufen entspricht, Einschränkungen und Anforderungen.
25. Probanden, die nicht zuverlässig mit dem Ermittler kommunizieren können.
26. Probanden, die Veganer sind oder medizinische Ernährungseinschränkungen haben.
27. Schutzbedürftige Personen, die z. B. in Haft gehalten werden, Erwachsene unter Vormundschaft oder Treuhänderschaft schützen oder aufgrund behördlicher oder rechtlicher Anordnung in eine Einrichtung eingewiesen werden.

28. Die Person hat ein erhöhtes Infektionsrisiko:

    • Vorgeschichte und/oder Vorliegen einer Tuberkulose (TB); positives Ergebnis für den Interferon-Gamma-Release-Assay (IGRA) (d. h. QuantiFERON TB-Gold), Probanden, die 90 Tage vor dem Screening in Regionen gelebt haben, in denen Tuberkulose und Mykosen endemisch sind, oder die beabsichtigen, während der Dauer des Screenings eine solche Region zu besuchen Studie, d. h. Wüstengebiete, Osteuropa, Mittel- und Südamerika, Afrika außer Ägypten, Russland, Asien, Indonesien. Der Test kann wiederholt werden, wenn das erste Testergebnis unbestimmt ist.
    • Orale Körpertemperatur von > 37,7 °C am Tag -1 oder nach Einschätzung des Prüfarztes.
    • Blut-Neutrophilenzahl < 1,7 x 109/l (Screening und Morgenprobe am ersten Tag).
    • Gehört zur Hochrisikogruppe für eine HIV-Infektion innerhalb der letzten 6 Monate (d. h. Männer, die ungeschützten Geschlechtsverkehr mit Männern hatten, Frauen, die Geschlechtsverkehr ohne Kondom mit Männern hatten, die Geschlechtsverkehr mit Männern hatten, Menschen, die Geschlechtsverkehr ohne Kondom hatten mit einer Person, die in Afrika gelebt oder gereist ist, mit Menschen, die Drogen spritzen, mit Menschen, die Sex ohne Kondom mit jemandem hatten, der Drogen gespritzt hat, mit Menschen, die sich eine andere sexuell übertragbare Infektion zugezogen haben, mit Menschen, die in Afrika eine Bluttransfusion erhalten haben , Osteuropa, die Länder der ehemaligen Sowjetunion, Asien oder Mittel- und Südamerika).
    • Andere latente oder chronische Infektionen (z. B. rezidivierende Sinusitis, Genital- oder Augenherpes, Harnwegsinfektion) oder ein Infektionsrisiko (Operation, Trauma oder schwere Infektion) innerhalb von 90 Tagen nach dem Screening oder Hautabszesse in der Vorgeschichte innerhalb von 90 Tagen nach dem Screening .
    • Klinisch signifikante Infektion der unteren Atemwege, die nicht innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening abgeklungen ist, wie vom Prüfarzt festgestellt.
    • Personen mit aktiver bösartiger oder neoplastischer Erkrankung in den letzten 5 Jahren, außer oberflächlichem Basalzellkarzinom.
    • Krankheitsgeschichte, die auf eine abnormale Immunfunktion hinweist.
    • Probanden, die in den 4 Wochen vor der Dosierung einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten haben.
    • Hochempfindliches C-reaktives Protein über der Obergrenze des Laborreferenzbereichs beim Screening und am Tag -1.
29. Personen mit einer Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktuellen Gingivitis/Parodontitis oder einer Vorgeschichte oder aktuellen Hyperkeratose der Handflächen und Fußsohlen werden ausgeschlossen. (Aufgrund der Tatsache, dass bei vielen Personen, denen das funktionsfähige DPP1-Enzym fehlt, wurde beschrieben, dass sie an Parodontitis und palmoplantarer Hyperkeratose leiden.)
30. Probanden mit einem Gesamtharnprotein/Urin-Kreatinin-Verhältnis außerhalb des normalen Bereichs.

31. Arzneimittel, die CYP3A4 beeinflussen, sollten drei Wochen vor Beginn der Studie und danach bis zum Abschluss der Studie nicht eingenommen werden.

    Darüber hinaus gilt Folgendes als Kriterium für den Ausschluss vom optionalen genetischen Teil der Studie:

32. Vorgeschichte einer Knochenmarktransplantation
33. Vollbluttransfusion ohne Leukozytenmangel innerhalb von 120 Tagen nach dem Datum der Genprobenentnahme.
34. Überempfindlichkeit gegen Verapamil oder einen der sonstigen Bestandteile.
35. Vorgeschichte schwerwiegender kardialer Ereignisse wie Myokardinfarkt.
36. Vorgeschichte eines Sinus-Atrial-Blocks; Sick-Sinus-Syndrom; chronische oder nicht kompensierte Herzinsuffizienz (einschließlich linksventrikulärer Herzinsuffizienz).
37. Vorgeschichte von Vorhofflattern, Vorhofflimmern oder Wolff-Parkinson-White-Syndrom.
38. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Diltiazem oder einen der sonstigen Bestandteile.
39. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Itraconazol oder einen der sonstigen Bestandteile.
40. Erhöhte oder abnormale Leberenzyme oder aktive Lebererkrankung oder bei denen eine Lebertoxizität durch andere Medikamente aufgetreten ist.