Vaiheen I tutkimus AZD7986:n PK:n arvioimiseksi yksin ja verapamiilin, itrakonatsolin tai diltiatseemin kanssa terveillä koehenkilöillä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitetun ja päivätyn kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen antaminen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä.
2. Terveet 18–55-vuotiaat mies- ja/tai naispuoliset henkilöt, joilla on sopivat suonet kanylointia tai toistuvaa venepunktiota varten.

3. Naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti seulonnassa ja yksikköön päästettäessä, ne eivät saa olla imettäviä ja heillä ei ole hedelmällistä ikää, mikä vahvistetaan seulonnassa täyttämällä yksi seuraavista kriteereistä:

   Postmenopausaali määritellään kuukautiskierroksi vähintään 12 kuukaudeksi sen jälkeen, kun kaikki eksogeeniset hormonihoidot on lopetettu ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot vaihdevuosien jälkeisellä alueella (> 40 milli-kansainvälistä yksikköä [mIU]/ml).

   Dokumentaatio peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, molemminpuolisella munanpoistoleikkauksella tai molemminpuolisella salpingektomialla, mutta ei munanjohtimen ligaatiolla.

4. Sinun painoindeksisi (BMI) on 18-30 kg/m2 ja painat vähintään 50 kg ja enintään 100 kg.
5. Allekirjoitetun, kirjallisen ja päivätyn tietoon perustuvan suostumuksen antaminen valinnaiseen geneettiseen/biomarkkeritutkimukseen.
6. Hormonikorvaushoitoa ei sallita naisille, jotta hormonikorvaushoidon ja AZD7986:n välisen lääkevuorovaikutuksen ei voida sulkea pois.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiemmat kliinisesti merkittävät sairaudet tai häiriöt, jotka tutkijan näkemyksen mukaan voivat joko vaarantaa kohteen tutkimukseen osallistumisen vuoksi tai vaikuttaa tuloksiin tai tutkittavan kykyyn osallistua tutkimukseen.
2. Aiempi tai esiintynyt maha-suolikanavan (GI), maksa- tai munuaissairaus tai mikä tahansa muu sairaus, jonka tiedetään häiritsevän lääkkeiden imeytymistä, jakautumista, metaboliaa tai erittymistä.
3. Mikä tahansa kliinisesti merkittävä sairaus, lääketieteellinen/kirurginen toimenpide tai trauma 4 viikon sisällä AZD7986:n ensimmäisestä annosta.
4. Kaikki kliinisesti merkittävät poikkeavuudet kliinisen kemian, hematologian tai virtsaanalyysin tuloksissa tutkijan arvioiden mukaan.
5. Kaikki positiiviset tulokset seerumin hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg), hepatiitti C -vasta-aineen ja ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-aineen seulonnassa.

6. Kaikki kliinisesti merkittävät epänormaalit löydökset elintoiminnoissa vähintään 10 minuutin levon jälkeen, jotka määritellään seuraavasti:

   • Systolinen verenpaine < 100 mmHg tai > 140 mmHg;
   • Diastolinen verenpaine < 50 mmHg tai > 90 mmHg; tai
   • Pulssitaajuus < 50 tai > 85 lyöntiä minuutissa.
7. Kaikki kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepoelektrokardiogrammin (EKG) rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa ja kaikki kliinisesti tärkeät poikkeavuudet 12-kytkentäisessä EKG:ssa tutkijan mukaan ja jotka voivat häiritä QRS-kompleksin alkamisesta mitatun EKG-välin tulkintaa ( sähköinen aktiivisuus tai kammioiden supistuminen EKG:ssä, jossa Q edustaa poikkeamaa alaspäin, R on poikkeama ylöspäin ja S on alaspäin) T-aallon loppuun, joka on korjattu sykevälin (QTc) muutoksilla, mukaan lukien epänormaali ST-T-aalto morfologia, erityisesti protokollassa määritelty primaarinen johdin tai vasemman kammion hypertrofia.
8. Pidentynyt QT-aika korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavalla (QTcF) > 450 ms tai lyhennetty QTcF < 340 ms tai suvussa on ollut pitkä QT-oireyhtymä.
9. PR (PQ) -välin lyhennys < 120 ms (PR > 110 ms, mutta < 120 ms on hyväksyttävä, jos ei ole näyttöä kammioiden esiherätyksestä).
10. PR (PQ) -välin pidentyminen > 200 ms, ajoittainen toisen tai kolmannen asteen eteiskammiokatkos (AV-katkos (Wenckebach-katkos unen aikana ei ole poissulkeva) tai AV-dissosiaatio.
11. Pysyvä tai ajoittainen täydellinen nipun haarakatkos (BBB), epätäydellinen nipun haarakatkos (IBBB) tai intraventrikulaarinen johtumisviive (IVCD), QRS > 110 ms. Koehenkilöt, joiden QRS > 110 ms mutta < 115 ms, ovat hyväksyttäviä, jos ei ole todisteita esimerkiksi kammioiden liikakasvusta tai esikiritaatiosta.
12. Tunnettu tai epäilty huumeiden väärinkäyttöhistoria tutkijan arvioiden mukaan.
13. Nykyiset tupakoitsijat tai ne, jotka ovat polttaneet tai käyttäneet nikotiinituotteita 3 kuukauden aikana ennen seulontaa.
14. Tiedossa tai epäilty alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö tai liiallinen alkoholin nauttiminen tutkijan arvioiden mukaan.
15. Positiivinen seulonta huumeiden tai kotiniinin varalta seulonnassa tai jokaisessa opintokeskukseen sisäänpääsyssä tai positiivinen alkoholiseulonta jokaisella opintojaksoon pääsyllä.
16. Aiempi vakava allergia/yliherkkyys tai jatkuva allergia/yliherkkyys, tutkijan arvioiden mukaan, tai aiempi yliherkkyys lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin AZD7986.
17. Kofeiinia sisältävien juomien tai ruokien (esim. kahvin, teen, suklaan) liiallinen nauttiminen tutkijan arvioiden mukaan.
18. Lääkkeiden, joilla on entsyymejä indusoivia ominaisuuksia, kuten mäkikuisman, käyttö 3 viikon sisällä ennen AZD7986:n ensimmäistä antoa.

19. Minkä tahansa reseptimääräisen tai reseptittömän lääkkeen, mukaan lukien antasidit ja muut lääkkeet mahahapon aiheuttamiin sairauksiin, kipulääkkeiden (muut kuin parasetamoli/asetaminofeeni), rohdosvalmisteiden, megadoosivitamiinien (20–600-kertainen suositeltu päiväannos) ja kivennäisaineiden käyttö 2 viikkoa ennen AZD7986:n ensimmäistä antoa tai pidempään, jos lääkkeellä on pitkä puoliintumisaika.

    Huomautus: Hormonikorvaushoitoa ei sallita naisille.

20. Plasman luovutus kuukauden sisällä seulonnasta tai yli 500 ml verenluovutus/menetys seulontaa edeltäneiden 3 kuukauden aikana.

21. On saanut toisen uuden kemiallisen kokonaisuuden (määritelty yhdisteeksi, jota ei ole hyväksytty markkinointiin) 3 kuukauden sisällä AZD7986:n ensimmäisestä annosta tässä tutkimuksessa. Poissulkemisaika alkaa 3 kuukautta viimeisen annoksen jälkeen tai 1 kuukauden kuluttua viimeisestä käynnistä sen mukaan, kumpi on pisin.

    Huomautus: Koehenkilöitä, jotka ovat saaneet suostumuksensa ja jotka seulottiin, mutta joita ei annettu tässä tutkimuksessa tai aiemmassa vaiheen I tutkimuksessa, ei suljeta pois.

22. Koehenkilöt, jotka ovat aiemmin saaneet AZD7986:n.
23. AstraZenecan, PAREXELin tai opiskelupaikan työntekijöiden tai heidän lähisukulaistensa osallistuminen.
24. Tutkijan arvio, jonka mukaan tutkittavan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos hänellä on meneillään tai äskettäin (eli seulontajakson aikana) vähäisiä lääketieteellisiä valituksia, jotka voivat häiritä tutkimustietojen tulkintaa tai joiden katsotaan epätodennäköiseltä noudattavan tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia.
25. Koehenkilöt, jotka eivät pysty kommunikoimaan luotettavasti tutkijan kanssa.
26. Koehenkilöt, jotka ovat vegaaneja tai joilla on lääketieteellisiä ruokavaliorajoituksia.
27. Haavoittuvassa asemassa olevat kohteet, kuten pidätettyinä, suojeltuja aikuisia holhouksen, edunvalvojan alaisina tai valtion tai laillisen määräyksen perusteella laitokseen sitoutuneita.

28. Kohdeella on lisääntynyt infektioriski:

    • Tuberkuloosin (TB) historia ja/tai esiintyminen; positiivinen tulos interferonin gammavapautumismäärityksessä (IGRA) (eli QuantiFERON TB-Gold), henkilöt, jotka ovat asuneet alueilla, joilla tuberkuloosi ja mykoosi ovat endeemisiä 90 päivää ennen seulontaa, tai jotka aikovat vierailla sellaisella alueella seulonnan aikana tutkimus eli aavikot, Itä-Eurooppa, Keski- ja Etelä-Amerikka, Afrikka paitsi Egypti, Venäjä, Aasia, Indonesia. Testi voidaan toistaa, jos ensimmäinen testitulos on epäselvä.
    • Suun ruumiinlämpö > 37,7°C päivänä -1 tai tutkijan arvioiden mukaan.
    • Veren neutrofiilien määrä < 1,7 x 109/L (seulonta ja päivä -1 aamunäyte).
    • Kuuluu korkean riskiryhmään saada HIV-tartunta viimeisen 6 kuukauden aikana (eli miehet, jotka ovat harrastaneet suojaamatonta seksiä miesten kanssa, naiset, jotka ovat harrastaneet seksiä ilman kondomia miesten kanssa, jotka ovat harrastaneet seksiä ilman kondomia Afrikassa asuneen tai matkustaneen henkilön kanssa, suonensisäisesti huumeita käyttävien ihmisten kanssa, ilman kondomia seksiä suonensisäisen huumeita käyttäneen henkilön kanssa, henkilöiden kanssa, jotka ovat saaneet toisen sukupuolitaudin, henkilöt, jotka ovat saaneet verensiirron Afrikassa ollessaan , Itä-Eurooppa, entisen Neuvostoliiton maat, Aasia tai Keski- ja Etelä-Amerikka).
    • Muut piilevät tai krooniset infektiot (esim. toistuva poskiontelotulehdus, sukuelinten tai silmän herpes, virtsatieinfektio) tai infektioriski (leikkaus, trauma tai merkittävä infektio) 90 päivän sisällä seulonnasta tai ihopaiseet 90 päivän sisällä seulonnasta .
    • Kliinisesti merkittävä alempien hengitysteiden infektio ei parantunut 4 viikon kuluessa ennen seulontaa, kuten tutkija on määrittänyt.
    • Potilaat, joilla on aktiivinen pahanlaatuinen kasvain tai kasvainsairaus viimeisten 5 vuoden aikana, muu kuin pinnallinen tyvisolusyöpä.
    • Sairaushistoria viittaa epänormaaliin immuunitoimintaan.
    • Potilaat, jotka ovat saaneet elävää tai heikennettyä rokotetta 4 viikon aikana ennen annostelua.
    • Erittäin herkkä C-reaktiivinen proteiini ylittää laboratorion vertailualueen ylärajan seulonnassa ja päivänä -1.
29. Koehenkilöt, joilla on anamneesissa tai merkkejä nykyisestä ientulehduksesta/parodontiittista tai kämmenissä ja jalkapohjissa esiintynyt hyperkeratoosi, suljetaan pois. (Koska monilla koehenkilöillä, joilta puuttuu toimiva DPP1-entsyymi, on kuvattu periodontiittia ja palmoplantaarista hyperkeratoosia.)
30. Koehenkilöt, joiden kokonaisvirtsan proteiini/virtsan kreatiniinisuhde on normaalin alueen ulkopuolella.

31. CYP3A4:ään vaikuttavia lääkkeitä ei saa käyttää 3 viikon ajan ennen tutkimuksen aloittamista ja sen jälkeen tutkimuksen loppuun asti.

    Lisäksi seuraavaa pidetään kriteerinä tutkimuksen valinnaisen geneettisen komponentin ulkopuolelle jättämiselle:

32. Luuytimensiirron historia
33. Kokoverensiirto, jossa ei ole leukosyyttejä, 120 päivän sisällä geneettisen näytteen ottopäivästä.
34. Yliherkkyys verapamiilille tai jollekin apuaineelle.
35. Aiemmat vakavat sydäntapahtumat, kuten sydäninfarkti.
36. Sino-eteiskatkos historia; sairas sinus-oireyhtymä; krooninen tai kompensoimaton sydämen vajaatoiminta (mukaan lukien vasemman kammion sydämen vajaatoiminta).
37. Aiempi eteislepatus, eteisvärinä tai Wolff-Parkinson-White-oireyhtymä.
38. Tunnettu yliherkkyys diltiatseemille tai jollekin apuaineelle.
39. Tunnettu yliherkkyys itrakonatsolille tai jollekin apuaineelle.
40. Kohonneet tai epänormaalit maksaentsyymiarvot tai aktiivinen maksasairaus tai joilla on ollut muiden lääkkeiden maksatoksisuutta.