抗LAG-3単独およびニボルマブとの併用 再発性GBMを有する患者を治療中（抗CD137アーム閉鎖10/16/18）
再発GBM患者における抗LAG-3または抗CD137単独および抗PD-1との併用の第I相試験
調査の概要
状態
詳細な説明
主な目的:
I. 抗リンパ球活性化遺伝子 3 (LAG-3) 抗体 (BMS-986016) (抗 LAG-3 モノクローナル抗体 BMS-986016) および抗分化クラスターの最大耐量または最大投与量を決定する 137 (CD137) 抗体 (BMS- 663513) (urelumab) は、再発性多形性膠芽腫 (GBM) 患者に安全に抗プログラム死 1 (PD-1) 抗体 (ニボルマブ、BMS-936558) と単独で、または組み合わせて投与されます。
副次的な目的:
I. 全生存期間を推定する。 Ⅱ． 1年無増悪生存率（PFS）を推定すること。 III. X 線写真による反応を推定すること (神経腫瘍学における X 線写真による評価 [RANO] および神経腫瘍学に対する免疫療法反応の評価 [iRANO])。
三次目標:
I. 末梢血中のバイオマーカーに対する抗 LAG-3 抗体 (BMS-986016)、抗 CD137 抗体 (BMS-663513)、および/または抗 PD-1 抗体 (BMS-936558) の薬力学的効果を評価するために、 T 細胞コンパートメント、および血清タンパク質 (サイトカインおよびその他の免疫調節物質) を含みます。
Ⅱ． 任意の腫瘍生検を受ける治療対象の腫瘍組織および末梢血における薬力学的活性を評価すること。
III. 治療前および治療中の設定で、炎症、免疫活性化、宿主腫瘍増殖因子、および腫瘍由来タンパク質のマーカーを分析することにより、バイオマーカー測定と抗腫瘍活性との間の潜在的な関連性を調査すること。
IV. 抗LAG-3抗体（BMS-986016）、抗CD137抗体（BMS-663513）、および/または抗PD-1抗体（BMS-936558）の複数用量レベルでの占有率と免疫細胞機能をさらに特徴付ける.
V. 腫瘍切除を受ける外科的適応患者における抗 LAG-3、抗 CD137、および抗 PD-1 との併用治療後の腫瘍免疫微小環境の変化の特徴を調査すること
概要：
パート A: これは、抗 LAG-3 モノクローナル抗体 BMS-986016 と抗 CD137 (ウレマブ) の単剤療法の用量漸増研究です。 患者は 2 つのアームのうちの 1 つに割り当てられます。
ARM I: 患者は抗 LAG-3 モノクローナル抗体 BMS-986016 を 1 日目と 15 日目に静脈内 (IV) で受け取ります。 治療は、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、最大 24 コースまで 28 日ごとに繰り返されます。
ARM II: 患者は 1 日目に抗 CD137 (ウレマブ) IV を受け取ります。 治療は、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、最大 15 コースまで 21 日ごとに繰り返されます。
パート B: これは、抗 LAG-3 モノクローナル抗体 BMS-986016 と抗 PD-1 (ニボルマブ) および抗 CD137 (ウレマブ) と抗 PD-1 (ニボルマブ) の用量漸増併用療法部分研究です。 患者は 2 つのアームのうちの 1 つに割り当てられます。
ARM I: 患者は抗 PD-1 (ニボルマブ) IV を 60 分以上、抗 LAG-3 モノクローナル抗体 BMS-986016 IV を 1 日目と 15 日目に受けます。 治療は、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、最大 24 コースまで 28 日ごとに繰り返されます。
ARM II: 患者は、抗 PD-1 (ニボルマブ) IV を 1 日目と 15 日目に 60 分以上、ウレマブ IV を 1 日目に受けます。 治療は、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、最大 24 コースまで 28 日ごとに繰り返されます。
(BMS ウレルマブ開発プログラムの閉鎖により、2018 年 10 月 16 日に BMS によって閉鎖された抗 CD137 抗体 (BMS-663513 - ウレルマブ) 治療群の前に登録された 2 ポイント。 現在治療中の被験者は継続することができます。）
腫瘍内研究: 腫瘍内研究外科アームに登録された患者は、術前に、パート A アーム I のように抗 LAG-3 モノクローナル抗体 BMS-986016、パート A アーム II のようにウレマブ、ニボルマブおよび抗 LAG-3 のいずれかを受け取ります。パート B アーム I のようにモノクローナル抗体 BMS-986016、またはパート B アーム II のようにニボルマブとウレマブ。 外科的切除後 45 日以内に、患者は術後、パート A アーム I のように抗 LAG-3 モノクローナル抗体 BMS-986016、パート A アーム II のようにウレマブ、ニボルマブ、および抗 LAG-3 モノクローナル抗体 BMS のいずれかを投与されます。 -986016 はパート B アーム I のように、またはニボルマブとウレマブはパート B アーム II のように。
(抗 CD137 抗体 (BMS-663513 - urelumab) 治療群の前に登録された 3 ポイントは、BMS ウレルマブ開発プログラムの閉鎖により 10/16/18 に BMS によって閉鎖されました。 現在治療中の被験者は継続することができます。）
研究治療の完了後、患者は 60 日間、2 か月ごとに 2 か月、その後は 6 か月ごとに追跡されます。 疾患の進行以外の理由で治療を中止した患者は、2 か月ごとに 1 年間追跡調査されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Alabama
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Birmingham、Alabama、アメリカ、35294-3410
- UAB Comprehensive Cancer Center
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California
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Los Angeles、California、アメリカ、90095
- Jonsson Comprehensive Cancer Center at UCLA
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Maryland
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Baltimore、Maryland、アメリカ、21231
- Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02115
- Dana-Farber/Harvard Cancer Center at Dana Farber Cancer Institute
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02114
- Massachusetts General Hospital Cancer Center
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Michigan
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Detroit、Michigan、アメリカ、48202
- Henry Ford Hospital
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New York
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New York、New York、アメリカ、10021
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
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North Carolina
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Winston-Salem、North Carolina、アメリカ、27157-1096
- Wake Forest University Comprehensive Cancer Center
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Ohio
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Cleveland、Ohio、アメリカ、44195
- Cleveland Clinic Taussig Cancer Center
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19104
- Abrams Cancer Center of the University of Pennsylvania
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Pittsburgh、Pennsylvania、アメリカ、15232
- Hillman Cancer Center at University of Pittsburgh Cancer Institute
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
-患者は、放射線療法およびテモゾロミド後に進行性または再発性である組織学的に証明された神経膠芽腫または神経膠肉腫を持っている必要があります
- 腫瘍の O-6-メチルグアニン-デオキシリボ核酸 (DNA) メチルトランスフェラーゼ (MGMT) のメチル化状態が利用可能でなければなりません。 MGMT メチル化テストに日常的に使用される方法の結果 (例: 変異誘発的に分離されたポリメラーゼ連鎖反応 [MSPCR] または定量的ポリメラーゼ連鎖反応 [PCR]) が許容されます。
- -患者は、治療開始から21日以内に磁気共鳴画像法（MRI）画像によって測定可能なコントラスト増強疾患（少なくとも1 cm x 1 cmとして定義）を持っている必要があります（患者は肉眼的全切除を行う場合がありますが、手術後に測定可能な疾患を持っている必要があります） ;患者は、ガドリニウムによる脳の MRI を受けることができなければなりません。 -患者は、このベースラインMRIの前に、安定したコルチコステロイドレジメン（5日間増加なし）を維持する必要があります
- -患者は、放射線療法およびテモゾロミド後に膠芽腫の最初の再発にある必要があります
- 患者は、以前の治療による重度の毒性から回復している必要があります。放射線療法の完了またはグリアデルウエハーの配置から少なくとも 12 週間の間隔が経過している必要があり、テモゾロミド (TMZ) の最後の投与から少なくとも 6 週間経過している必要があります。放射線、テモゾロミド、およびグリアデル ウエハース (GBM の診断時の最初の手術中に配置される) 以外の前治療は許可されません。
- -患者はカルノフスキーパフォーマンスステータス> = 60％を持っている必要があります（つまり、患者は他の人からの時折の助けで自分自身の世話をすることができなければなりません）
- 絶対リンパ球数 >= 1000/ul
- 絶対好中球数 >= 1,500/ul
- 血小板 >= 100,000/ul
- ヘモグロビン >= 9 g/dl
- 総ビリルビン =< 機関の正常上限値
- アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) = < 3 x 施設の正常上限
- クレアチニン =< 正常またはクレアチニンクリアランスの制度上の上限 >= 60 ml/分/1.73m^2 施設の正常値を超えるクレアチニンレベルの患者向け
- 活性化部分トロンボプラスチン時間 (APTT) または部分トロンボプラスチン時間 (PTT) =< 1.5 x 施設の正常上限
- -患者は書面によるインフォームドコンセントを提供できなければなりません
- 出産の可能性のある女性は、治療開始前 24 時間以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。 -出産の可能性のある女性は、2つの避妊方法（避妊のホルモンまたはバリア法;禁欲）を使用することに同意する必要があります。この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、および研究薬の最終投与後31週間まで、適切な避妊を使用することに同意する必要があります
- 患者は、治癒的に治療された皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、または子宮頸部、乳房、または膀胱の上皮内癌を除いて、悪性腫瘍を併発してはなりません。以前に悪性腫瘍を患った患者は、5年以上無病である必要があります
除外基準:
-他の治験薬を投与されている患者は不適格です
- 抗LAG-3、抗CD137、および抗PD1と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴を持つ患者は不適格です。詳細については、治験責任医師のパンフレットを参照してください。
- 既知または疑われる自己免疫疾患の活動歴または最近の病歴がある患者は不適格です。 -1型真性糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする甲状腺機能低下症、および全身治療を必要としない皮膚障害（白斑、乾癬、または脱毛症）の被験者は、登録が許可されています
- 14日以内にコルチコステロイドまたは他の免疫抑制薬による全身治療を必要とする状態の患者 研究への参加は不適格です
- -患者は、治療開始前の少なくとも1週間、1日あたり1 mgを超えるデキサメタゾン（または同等量の代替コルチコステロイド）を受けてはなりません
- -患者は質量効果の証拠がなく、正中線シフトがない必要があります
患者は、重大な血液、腎臓、または肝臓の機能障害の証拠があってはなりません。基礎に肝細胞疾患のある患者は、登録前にリスクとベネフィットを慎重に検討する必要があります。以下によって証明されるように、慢性肝炎の病歴を持つ患者は不適格です：
- B型肝炎表面抗原（HBsAg）の陽性検査
- -定性的C型肝炎ウイルス量の陽性検査（PCRによる）（注：C型肝炎抗体が陽性で、PCRによる定量的C型肝炎が陰性の被験者は適格です。A型肝炎ウイルス感染の解決の歴史は除外基準ではありません）
- -アルコール性または非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）、自己免疫性肝炎、または以前のグレード3〜4の薬物関連肝炎、またはあらゆる形態の慢性肝疾患の病歴
- -患者はC型肝炎ウイルス（HCV）陰性（定量PCR [qPCR]による）およびB型肝炎ウイルスコア抗体（HBcAb）陰性（以前のB型肝炎感染なし）でなければなりません
- -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、臨床的に重要な心疾患、不安定狭心症、不整脈、または研究要件への準拠を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患のある患者は不適格です
- 妊娠中の女性はこの研究から除外されています。母親がこれらの薬剤で治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります
- -併用抗レトロウイルス療法を受けているヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者は不適格です
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：A1抗LAG-3
患者は抗LAG-3モノクローナル抗体BMS-986016 IVを60分以上、1日目と15日目に受けます。 治療は、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、最大 24 コースまで 28 日ごとに繰り返されます。 薬理試験 研究室のバイオマーカー分析 |
相関研究
相関研究
与えられた IV
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実験的：A2 抗 CD137 (ウレルマブ)
患者は 1 日目に抗 CD137 (ウレルマブ) IV を 60 分かけて投与されます。 治療は、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、最大 15 コースで 21 日ごとに繰り返されます。 薬理試験 研究室のバイオマーカー分析 |
相関研究
与えられた IV
他の名前：
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実験的：B1 抗 LAG3 + 抗 PD-1 (ニボルマブ)
患者は抗 PD-1 (ニボルマブ) IV を 60 分以上、抗 LAG-3 モノクローナル抗体 BMS-986016 IV を 1 日目と 15 日目に投与されます。 治療は、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、最大 24 コースまで 28 日ごとに繰り返されます。 薬理試験 研究室のバイオマーカー分析 |
相関研究
与えられた IV
与えられた IV
他の名前：
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実験的：B2 抗 CD137 + 抗 PD-1
患者は、抗 PD-1 (ニボルマブ) IV を 1 日目と 15 日目に 60 分以上、抗 CD137 (ウレマブ) IV を 1 日目に受けます。 治療は、疾患の進行または許容できない毒性がない場合、最大 24 コースまで 28 日ごとに繰り返されます。 (BMS ウレルマブ開発プログラムの閉鎖により、2018 年 10 月 16 日に BMS によって閉鎖された抗 CD137 抗体 (BMS-663513 - ウレルマブ) 治療群の前に登録された 2 ポイント。 現在治療中の被験者は継続することができます。） 薬理試験 研究室のバイオマーカー分析 |
相関研究
相関研究
与えられた IV
他の名前：
与えられた IV
他の名前：
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実験的：腫瘍内研究
患者は術前に抗LAG-3モノクローナル抗体BMS-986016（Arm A1）、またはurelumab（Arm A2）、またはパートB（B1）のようにニボルマブと抗LAG-3モノクローナル抗体BMS-986016のいずれかを受ける）、または、パート B (B2) のニボルマブとウレマブ。 外科的切除から 45 日以内に、患者は術後に 4 つの腕の 1 つから薬を受け取ります。 (抗 CD137 抗体 (BMS-663513 - urelumab) 治療群の前に登録された 3 ポイントは、BMS ウレルマブ開発プログラムの閉鎖により 10/16/18 に BMS によって閉鎖されました。 現在治療中の被験者は継続することができます。） |
相関研究
相関研究
与えられた IV
与えられた IV
他の名前：
与えられた IV
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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毒性の頻度によって決定される、単剤療法としての抗LAG-3モノクローナル抗体BMS-986016の最大耐用量（MTD）
時間枠：4週間
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毒性の頻度は、記述統計を使用して、テストされた用量または用量によって表にされます。
グレード 3 以上の毒性 (CTCAE v. 5.0 [有害事象の共通用語基準] で定義) を経験した被験者の割合が、95% 信頼区間と共に推定されます。
MTD は、参加者の 33% 以下が用量制限毒性 (DLT) を経験する最大用量レベルとして確認されます。
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4週間
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毒性の頻度によって決定される、単剤療法としての抗 CD137 の最大耐用量 (MTD)
時間枠：4週間
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毒性の頻度は、記述統計を使用して、テストされた用量または用量で表にされます。
グレード 3 以上の毒性 (CTCAE v. 5.0 [有害事象の共通用語基準] で定義) を経験した被験者の割合が、95% 信頼区間と共に推定されます。
MTD は、参加者の 33% 以下が用量制限毒性 (DLT) を経験する最大用量レベルとして確認されます。
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4週間
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毒性の頻度によって決定される抗 LAG-3 + 抗 PD-1 の MTD
時間枠：4週間
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毒性の頻度は、記述統計を使用して、テストされた用量または用量によって表にされます。
グレード 3 以上の毒性 (CTCAE v. 5.0 [有害事象の共通用語基準] で定義) を経験した被験者の割合が、95% 信頼区間と共に推定されます。
MTD は、参加者の 33% 以下が用量制限毒性 (DLT) を経験する最大用量レベルとして確認されます。
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4週間
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毒性の頻度によって決定される抗 CD137 + 抗 PD-1 の MTD
時間枠：4週間
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毒性の頻度は、記述統計を使用して、テストされた用量または用量によって表にされます。
グレード 3 以上の毒性 (CTCAE v. 5.0 [有害事象の共通用語基準] で定義) を経験した被験者の割合が、95% 信頼区間と共に推定されます。
MTD は、参加者の 33% 以下が用量制限毒性 (DLT) を経験する最大用量レベルとして確認されます。
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4週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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全生存
時間枠：2年または死亡時までのいずれか早い方
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Kaplan-Meier 法を使用して、全生存確率と生存期間の中央値を 95% 信頼区間と共に推定します。
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2年または死亡時までのいずれか早い方
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無増悪生存率
時間枠：1年
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1 年時点での PFS 率を推定するために、非進行性疾患を有し、1 年時点で生存しているすべての患者は、1 年時点で RANO および iRANO によって評価され、非進行状態が確認されます。
基礎となる二項分布を仮定して、1 年で PFS を達成する患者の割合を 90% 信頼区間とともに推定します。
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1年
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RANOおよびiRANOによって評価された全体的な反応
時間枠：2年まで
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全体的な腫瘍反応率を推定するには、治療過程で客観的な部分反応または完全反応を示した患者の割合を、投与量、単剤または併用療法に関係なく正確な二項法を使用して 95% 信頼区間とともに推定します。
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2年まで
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RANOおよびiRANOによって評価された、抗LAG-3モノクローナル抗体BMS-98601に対する全体的な反応
時間枠：2年まで
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治療過程で抗LAG-3モノクローナル抗体BMS-98601に対して客観的な部分奏効または完全奏効を示す患者の割合は、用量レベルごとに95%信頼区間で推定されます。
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2年まで
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RANOおよびiRANOによって評価された、単剤療法としての抗CD137に対する全体的な反応
時間枠：2年まで
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治療過程で単剤療法として抗CD137に対する客観的な部分奏効または完全奏効を示す患者の割合は、用量レベルごとに95%信頼区間で推定されます。
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2年まで
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RANO および iRANO によって評価された Anti-LAG-3 + Anti-PD-1 に対する全体的な反応
時間枠：2年まで
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治療の過程で、抗LAG-3 +抗PD-1併用療法に対して客観的な部分奏効または完全奏効を示す患者の割合は、95％信頼区間で用量レベルごとに推定されます。
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2年まで
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協力者と研究者
捜査官
- スタディチェア：Micheal Lim, MD、Johns Hopkins/ABTC
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- ABTC 1501
- UM1CA137443 (米国 NIH グラント/契約)
- IRB00095527 (その他の識別子：JHM IRB)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
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