Anti-LAG-3 Sozinho e em Combinação com Nivolumab Tratando Pacientes com GBM Recorrente (Anti-CD137 Braço Fechado 16/10/18)
Um estudo de fase I de anti-LAG-3 ou anti-CD137 sozinho e em combinação com anti-PD-1 em pacientes com GBM recorrente
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
OBJETIVOS PRIMÁRIOS:
I. Para determinar uma dose máxima tolerada ou dose máxima administrada de anticorpo do gene 3 de ativação de linfócitos (LAG-3) (BMS-986016) (anticorpo monoclonal anti-LAG-3 BMS-986016) e anti-cluster de diferenciação 137 (CD137) (BMS-663513) (urelumab) administrado de forma independente e em combinação com anticorpo anti-morte programada-1 (PD-1) (nivolumab, BMS-936558) com segurança em pacientes com glioblastoma multiforme recorrente (GBM).
OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:
I. Para estimar a sobrevida global. II. Estimar a taxa de sobrevida livre de progressão de 1 ano (PFS). III. Para estimar a resposta radiográfica (avaliação radiográfica em neuro-oncologia [RANO] e avaliação de resposta de imunoterapia para neuro-oncologia [iRANO]).
OBJETIVOS TERCIÁRIOS:
I. Para avaliar os efeitos farmacodinâmicos do anticorpo anti-LAG-3 (BMS-986016), anticorpo anti-CD137 (BMS-663513) e/ou anticorpo anti-PD-1 (BMS-936558) em biomarcadores no sangue periférico, incluindo os compartimentos de células T e proteínas séricas (citocinas e outros moduladores imunológicos).
II. Avaliar a atividade farmacodinâmica no tecido tumoral e no sangue periférico em indivíduos tratados submetidos a biópsias tumorais opcionais.
III. Explorar associações potenciais entre medidas de biomarcadores e atividade antitumoral, analisando marcadores de inflamação, ativação imune, fatores de crescimento do tumor do hospedeiro e proteínas derivadas do tumor no cenário de pré-tratamento e durante o tratamento.
4. Para caracterizar ainda mais a ocupação e a função das células imunes em vários níveis de dose de anticorpo anti-LAG-3 (BMS-986016), anticorpo anti-CD137 (BMS-663513) e/ou anticorpo anti-PD-1 (BMS-936558) .
V. Explorar as características das alterações do microambiente imune do tumor após o tratamento com anti-LAG-3, anti-CD137 e seu tratamento combinado com anti-PD-1 em pacientes com indicação cirúrgica submetidos à ressecção do tumor
CONTORNO:
PARTE A: Este é um estudo de escalonamento de dose da monoterapia do anticorpo monoclonal Anti-LAG-3 BMS-986016 e Anti-CD137 (urelumab). Os pacientes são designados para 1 de 2 braços.
ARM I: Os pacientes recebem anticorpo monoclonal anti-LAG-3 BMS-986016 por via intravenosa (IV) nos dias 1 e 15. O tratamento é repetido a cada 28 dias por até 24 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
ARM II: Os pacientes recebem anti-CD137 (urelumabe) IV no dia 1. O tratamento é repetido a cada 21 dias por até 15 cursos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
PARTE B: Este é o estudo da porção de terapia combinada de escalonamento de dose do anticorpo monoclonal Anti-LAG-3 BMS-986016 mais Anti-PD-1 (nivolumab) e Anti-CD137 (urelumab) mais Anti-PD-1 (nivolumab). Os pacientes são designados para 1 de 2 braços.
ARM I: Os pacientes recebem Anti-PD-1 (nivolumab) IV durante 60 minutos e anticorpo monoclonal anti-LAG-3 BMS-986016 IV nos dias 1 e 15. O tratamento é repetido a cada 28 dias por até 24 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
ARM II: Os pacientes recebem Anti-PD-1 (nivolumab) IV durante 60 minutos nos dias 1 e 15 e urelumab IV no dia 1. O tratamento é repetido a cada 28 dias por até 24 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
(2pts inscritos antes do braço de tratamento do anticorpo Anti-CD137 (BMS-663513 - urelumab) fechado pela BMS em 16/10/18 devido ao encerramento do programa de desenvolvimento BMS Urelumab. Indivíduos atualmente em tratamento podem continuar.)
ESTUDOS INTRATUMORAIS: Os pacientes inscritos no braço cirúrgico de Estudos intratumorais no pré-operatório recebem anticorpo monoclonal anti-LAG-3 BMS-986016 como na Parte A Braço I, urelumab como na Parte A Braço II, nivolumab e anti-LAG-3 anticorpo monoclonal BMS-986016 como na Parte B Braço I, ou nivolumab e urelumab como na Parte B Braço II. Dentro de 45 dias após a ressecção cirúrgica, os pacientes no pós-operatório recebem anticorpo monoclonal anti-LAG-3 BMS-986016 como na Parte A Braço I, urelumab como na Parte A Braço II, nivolumab e anticorpo monoclonal anti-LAG-3 BMS -986016 como na Parte B Braço I, ou nivolumab e urelumab como na Parte B Braço II.
(3pts inscritos antes do braço de tratamento do anticorpo Anti-CD137 (BMS-663513 - urelumab) fechado pela BMS em 16/10/18 devido ao encerramento do programa de desenvolvimento BMS Urelumab. Indivíduos atualmente em tratamento podem continuar.)
Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados por 60 dias, a cada 2 meses por 2 anos e, a partir de então, a cada 6 meses. Os pacientes retirados do tratamento por outros motivos que não a progressão da doença são acompanhados a cada 2 meses durante 1 ano.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Alabama
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Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35294-3410
- UAB Comprehensive Cancer Center
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90095
- Jonsson Comprehensive Cancer Center at UCLA
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21231
- Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Dana-Farber/Harvard Cancer Center at Dana Farber Cancer Institute
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
- Massachusetts General Hospital Cancer Center
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Michigan
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Detroit, Michigan, Estados Unidos, 48202
- Henry Ford Hospital
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10021
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
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North Carolina
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Winston-Salem, North Carolina, Estados Unidos, 27157-1096
- Wake Forest University Comprehensive Cancer Center
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44195
- Cleveland Clinic Taussig Cancer Center
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- Abrams Cancer Center of the University of Pennsylvania
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15232
- Hillman Cancer Center at University of Pittsburgh Cancer Institute
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
Os pacientes devem ter glioblastoma ou gliossarcoma comprovado histologicamente, progressivo ou recorrente após radioterapia e temozolomida
- O status de metilação do ácido O-6-metilguanina-desoxirribonucléico (DNA) metiltransferase (MGMT) do tumor deve estar disponível; resultados de métodos usados rotineiramente para testes de metilação de MGMT (por exemplo, reação em cadeia da polimerase separada mutagenicamente [MSPCR] ou reação em cadeia da polimerase quantitativa [PCR]) são aceitáveis
- Os pacientes devem ter doença mensurável pelo aumento do contraste (definida como pelo menos 1 cm x 1 cm) por ressonância magnética (MRI) dentro de 21 dias após o início do tratamento (os pacientes podem ter ressecção total grosseira, mas devem ter doença mensurável no pós-operatório) ; os pacientes devem ser submetidos a ressonância magnética do cérebro com gadolínio; os pacientes devem ser mantidos em um regime estável de corticosteroides (sem aumento por 5 dias) antes desta RM inicial
- Os pacientes devem estar na primeira recorrência de glioblastoma após radioterapia e temozolomida
- Os pacientes devem ter se recuperado de toxicidade grave da terapia anterior; um intervalo de pelo menos 12 semanas deve ter decorrido desde a conclusão da radioterapia ou colocação de pastilhas Gliadel, e pelo menos 6 semanas devem ter decorrido desde a última dose de temozolomida (TMZ); nenhuma terapia anterior é permitida além de radiação, temozolomida e pastilhas Gliadel (colocadas durante a primeira cirurgia no momento do diagnóstico de GBM)
- Os pacientes devem ter um status de desempenho de Karnofsky >= 60% (ou seja, o paciente deve ser capaz de cuidar de si mesmo com ajuda ocasional de outras pessoas)
- Contagem absoluta de linfócitos >= 1000/ul
- Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/ul
- Plaquetas >= 100.000/ul
- Hemoglobina >= 9 g/dl
- Bilirrubina total =< limite superior institucional do normal
- Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x limite superior institucional do normal
- Creatinina =< limite superior institucional do normal OU depuração de creatinina >= 60 ml/min/1,73m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
- Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) = < 1,5 x limite superior institucional do normal
- Os pacientes devem ser capazes de fornecer consentimento informado por escrito
- As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo nas 24 horas anteriores ao início do tratamento; as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar dois métodos de contracepção (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante o tratamento do estudo e até 23 semanas após a última dose do medicamento do estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e até 31 semanas após a última dose do medicamento do estudo
- Os pacientes não devem ter malignidade concomitante, exceto carcinoma basocelular ou escamoso da pele tratado curativamente ou carcinoma in situ do colo do útero, mama ou bexiga; pacientes com malignidades prévias devem estar livres de doença por >= cinco anos
Critério de exclusão:
Os pacientes que recebem qualquer outro agente experimental não são elegíveis
- Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao anti-LAG-3, anti-CD137 e anti-PD1 são inelegíveis; os folhetos do investigador podem ser consultados para mais informações
- Pacientes com história ativa ou recente de doença autoimune conhecida ou suspeita são inelegíveis; indivíduos com diabetes mellitus tipo 1, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal e distúrbios de pele (vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico podem se inscrever
- Pacientes com uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a entrada no estudo não são elegíveis
- Os pacientes não devem receber mais de 1 mg de dexametasona/dia (ou uma quantidade equivalente de um corticosteroide alternativo) por pelo menos 1 semana antes do início do tratamento
- Os pacientes não devem ter evidência de efeito de massa e nenhum deslocamento da linha média
Os pacientes não devem apresentar nenhuma evidência de disfunção hematológica, renal ou hepática significativa; pacientes com doença hepatocelular subjacente devem receber cuidadosa consideração de risco/benefício antes da inscrição; pacientes com histórico de qualquer hepatite crônica, conforme evidenciado pelo seguinte, são inelegíveis:
- Teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg)
- Teste positivo para carga viral qualitativa da hepatite C (por PCR) (Nota: indivíduos com anticorpo positivo para hepatite C e hepatite C quantitativa negativa por PCR são elegíveis; histórico de infecção pelo vírus da hepatite A resolvida não é um critério de exclusão)
- História de esteatohepatite alcoólica ou não alcoólica (NASH), hepatite autoimune ou hepatite anterior relacionada a drogas de grau 3-4 ou qualquer forma de doença hepática crônica
- Os pacientes devem ser negativos para o vírus da hepatite C (HCV) (por PCR quantitativo [qPCR]) e anticorpo nuclear do vírus da hepatite B (HBcAb) negativos (sem infecção prévia por hepatite B)
- Pacientes com doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitado a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, doença cardíaca clinicamente significativa, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, não são elegíveis
- As mulheres grávidas são excluídas deste estudo; a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com esses agentes
- Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: A1 Anti-LAG-3
Os pacientes recebem o anticorpo monoclonal Anti-LAG-3 BMS-986016 IV durante 60 minutos e nos dias 1 e 15. O tratamento é repetido a cada 28 dias por até 24 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Estudo Farmacológico Análise laboratorial de biomarcadores |
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Dado IV
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Experimental: A2 Anti-CD137 (Urelumabe)
Os pacientes recebem Anti-CD137 (Urelumab) IV durante 60 minutos no dia 1. O tratamento é repetido a cada 21 dias por até 15 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável Estudo Farmacológico Análise laboratorial de biomarcadores |
Estudos Correlativos
Dado IV
Outros nomes:
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Experimental: B1 Anti-LAG3 + Anti-PD-1 (nivolumabe)
Os pacientes recebem Anti-PD-1 (nivolumab) IV durante 60 minutos e anticorpo monoclonal anti-LAG-3 BMS-986016 IV nos dias 1 e 15. O tratamento é repetido a cada 28 dias por até 24 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Estudo Farmacológico Análise laboratorial de biomarcadores |
Estudos Correlativos
Dado IV
Dado IV
Outros nomes:
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Experimental: B2 Anti-CD137 + Anti-PD-1
Os pacientes recebem Anti-PD-1 (nivolumab) IV durante 60 minutos nos dias 1 e 15 e Anti-CD137 (urelumab) IV no dia 1. O tratamento é repetido a cada 28 dias por até 24 ciclos na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. (2pts inscritos antes do braço de tratamento do anticorpo Anti-CD137 (BMS-663513 - urelumab) fechado pela BMS em 16/10/18 devido ao encerramento do programa de desenvolvimento BMS Urelumab. Indivíduos atualmente em tratamento podem continuar.) Estudo Farmacológico Análise laboratorial de biomarcadores |
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Estudos Correlativos
Dado IV
Outros nomes:
Dado IV
Outros nomes:
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Experimental: Estudos intratumorais
Os pacientes recebem no pré-operatório o anticorpo monoclonal anti-LAG-3 BMS-986016 (Grupo A1), ou urelumab (Grupo A2), ou nivolumab e anticorpo monoclonal anti-LAG-3 BMS-986016 como na Parte B (B1)), ou nivolumab e urelumab como na Parte B (B2). Dentro de 45 dias após a ressecção cirúrgica, os pacientes no pós-operatório recebem o medicamento de um dos quatro braços. (3pts inscritos antes do braço de tratamento do anticorpo Anti-CD137 (BMS-663513 - urelumab) fechado pela BMS em 16/10/18 devido ao encerramento do programa de desenvolvimento BMS Urelumab. Indivíduos atualmente em tratamento podem continuar.) |
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Estudos Correlativos
Dado IV
Dado IV
Outros nomes:
Dado IV
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Dose máxima tolerada (MTD) do anticorpo monoclonal anti-LAG-3 BMS-986016 como monoterapia, conforme determinado pela frequência de toxicidade
Prazo: 4 semanas
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A frequência de toxicidade será tabulada pela dose ou doses testadas usando estatísticas descritivas.
A proporção de indivíduos que apresentaram toxicidade de grau 3 ou superior (conforme definido pela CTCAE v. 5.0 [Critérios de terminologia comum para eventos adversos]) será estimada, juntamente com o intervalo de confiança de 95%.
MTD será confirmado como o nível de dose máxima no qual ≤ 33% dos participantes experimentam uma toxicidade limitante de dose (DLT).
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4 semanas
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Dose máxima tolerada (MTD) de anti-CD137 como monoterapia, conforme determinado pela frequência de toxicidade
Prazo: 4 semanas
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A frequência de toxicidade será tabulada pela dose ou doses testadas usando estatísticas descritivas.
A proporção de indivíduos que apresentaram toxicidade de grau 3 ou superior (conforme definido pela CTCAE v. 5.0 [Critérios de terminologia comum para eventos adversos]) será estimada, juntamente com o intervalo de confiança de 95%.
MTD será confirmado como o nível de dose máxima no qual ≤ 33% dos participantes experimentam uma toxicidade limitante de dose (DLT).
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4 semanas
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MTD de Anti-LAG-3 + Anti-PD-1 conforme determinado pela frequência de toxicidade
Prazo: 4 semanas
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A frequência de toxicidade será tabulada pela dose ou doses testadas usando estatísticas descritivas.
A proporção de indivíduos que apresentaram toxicidade de grau 3 ou superior (conforme definido pela CTCAE v. 5.0 [Critérios de terminologia comum para eventos adversos]) será estimada, juntamente com o intervalo de confiança de 95%.
MTD será confirmado como o nível de dose máxima no qual ≤ 33% dos participantes experimentam uma toxicidade limitante de dose (DLT).
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4 semanas
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MTD de Anti-CD137 + Anti-PD-1 conforme determinado pela frequência de toxicidade
Prazo: 4 semanas
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A frequência de toxicidade será tabulada pela dose ou doses testadas usando estatísticas descritivas.
A proporção de indivíduos que apresentaram toxicidade de grau 3 ou superior (conforme definido pela CTCAE v. 5.0 [Critérios de terminologia comum para eventos adversos]) será estimada, juntamente com o intervalo de confiança de 95%.
MTD será confirmado como o nível de dose máxima no qual ≤ 33% dos participantes experimentam uma toxicidade limitante de dose (DLT).
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4 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Sobrevivência geral
Prazo: 2 anos ou até a morte, o que ocorrer primeiro
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O método de Kaplan-Meier será usado para estimar a probabilidade de sobrevida global e o tempo médio de sobrevida com um intervalo de confiança de 95%.
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2 anos ou até a morte, o que ocorrer primeiro
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Taxa de sobrevida livre de progressão
Prazo: 1 ano
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Para estimar a taxa de PFS em um ano, todos os pacientes com doença não progressiva e vivos em um ano serão avaliados por RANO e iRANO em um ano para confirmar o status não progressivo.
A proporção de pacientes que atingem PFS em um ano será estimada juntamente com um intervalo de confiança de 90%, assumindo a distribuição binomial subjacente.
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1 ano
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Resposta geral, avaliada por RANO e iRANO
Prazo: até 2 anos
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Para estimar uma taxa de resposta tumoral geral: será estimada a proporção de pacientes que têm resposta parcial objetiva ou resposta completa durante o curso do tratamento, juntamente com intervalos de confiança de 95% usando o método binomial exato, independentemente da dosagem, tratamento único ou combinado.
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até 2 anos
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Resposta geral ao anticorpo monoclonal anti-LAG-3 BMS-98601, avaliado por RANO e iRANO
Prazo: até 2 anos
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A proporção de pacientes que têm resposta parcial objetiva ou resposta completa ao anticorpo monoclonal anti-LAG-3 BMS-98601 durante o curso do tratamento será estimada por nível de dose com intervalo de confiança de 95%.
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até 2 anos
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Resposta geral ao anti-CD137 como monoterapia, avaliada por RANO e iRANO
Prazo: até 2 anos
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A proporção de pacientes que têm resposta parcial objetiva ou resposta completa ao anti-CD137 como monoterapia durante o tratamento será estimada por nível de dose com intervalo de confiança de 95%.
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até 2 anos
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Resposta geral ao Anti-LAG-3 + Anti-PD-1, avaliada por RANO e iRANO
Prazo: até 2 anos
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A proporção de pacientes que têm resposta parcial objetiva ou resposta completa à terapia de combinação Anti-LAG-3 + Anti-PD-1, durante o curso do tratamento, será estimada por nível de dose com intervalo de confiança de 95%.
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até 2 anos
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Colaboradores e Investigadores
Investigadores
- Cadeira de estudo: Micheal Lim, MD, Johns Hopkins/ABTC
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Neoplasias por local
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Atributos da doença
- Astrocitoma
- Glioma
- Neoplasias Neuroepiteliais
- Tumores Neuroectodérmicos
- Neoplasias, Células Germinativas e Embrionárias
- Neoplasias, Tecido Nervoso
- Neoplasias do Sistema Nervoso Central
- Neoplasias do Sistema Nervoso
- Glioblastoma
- Recorrência
- Neoplasias Cerebrais
- Gliossarcoma
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Antineoplásicos
- Fatores imunológicos
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Inibidores de Ponto de Verificação Imunológica
- Anticorpos
- Nivolumabe
- Anticorpos Monoclonais
- Relatlimabe
Outros números de identificação do estudo
- ABTC 1501
- UM1CA137443 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- IRB00095527 (Outro identificador: JHM IRB)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
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