Anti-LAG-3 alene og i kombination med Nivolumab-behandlende patienter med tilbagevendende GBM (Anti-CD137 arm lukket 16/10/18)

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk dokumenteret glioblastom eller gliosarkom, som er progressivt eller tilbagevendende efter strålebehandling og temozolomid

  • Tumor O-6-methylguanine-deoxyribonukleinsyre (DNA) methyltransferase (MGMT) methyleringsstatus skal være tilgængelig; resultater af rutinemæssigt anvendte metoder til MGMT-methyleringstestning (f.eks. mutagenisk adskilt polymerasekædereaktion [MSPCR] eller kvantitativ polymerasekædereaktion [PCR]) er acceptable
  • Patienter skal have målbar kontrastforstærkende sygdom (defineret som mindst 1 cm x 1 cm) ved magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) inden for 21 dage efter behandlingsstart (patienter kan have total resektion, men bør have målbar sygdom postoperativt) ; patienter skal kunne gennemgå MR af hjernen med gadolinium; patienter skal opretholdes på et stabilt kortikosteroidregime (ingen stigning i 5 dage) før denne baseline MR
  • Patienterne skal have det første tilbagefald af glioblastom efter strålebehandling og temozolomid
  • Patienter skal være kommet sig over alvorlig toksicitet fra tidligere behandling; der skal være gået et interval på mindst 12 uger siden afslutningen af ​​strålebehandlingen eller placeringen af ​​Gliadel-wafers, og der skal være gået mindst 6 uger fra den sidste dosis temozolomid (TMZ); ingen tidligere terapier er tilladt udover stråling, temozolomid og Gliadel wafers (placeret under den første operation ved diagnosen GBM)
  • Patienter skal have en Karnofsky præstationsstatus >= 60 % (dvs. patienten skal være i stand til at tage sig af sig selv med lejlighedsvis hjælp fra andre)
  • Absolut lymfocyttal >= 1000/ul
  • Absolut neutrofiltal >= 1.500/ul
  • Blodplader >= 100.000/ul
  • Hæmoglobin >= 9 g/dl
  • Total bilirubin =< institutionel øvre normalgrænse
  • Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel øvre normalgrænse
  • Kreatinin =< institutionel øvre grænse for normal normal ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionelle normale
  • Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) eller partiel tromboplastintid (PTT) =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse
  • Patienter skal kunne give skriftligt informeret samtykke
  • Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 24 timer før behandlingsstart; kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge to præventionsmetoder (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart, under undersøgelsesbehandlingens varighed og indtil 23 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og indtil 31 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
  • Patienter må ikke have nogen samtidig malignitet undtagen kurativt behandlet basal- eller pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen, brystet eller blæren; patienter med tidligere maligniteter skal være sygdomsfrie i >= fem år

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler, er ikke kvalificerede

  • Patienter med en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som anti-LAG-3, anti-CD137 og anti-PD1, er ikke kvalificerede; Der kan henvises til investigator-brochurerne for mere information
  • Patienter med aktiv eller nyere historie med kendt eller mistænkt autoimmun sygdom er ikke kvalificerede; personer med type 1-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, og hudlidelser (vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, har tilladelse til at tilmelde sig
  • Patienter med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter studiestart, er ikke kvalificerede
  • Patienter må ikke få mere end 1 mg dexamethason/dag (eller en tilsvarende mængde af et alternativt kortikosteroid) i mindst 1 uge før behandlingsstart
  • Patienter må ikke have tegn på masseeffekt og ingen midtlinjeforskydning

  • Patienter må ikke have tegn på signifikant hæmatologisk, renal eller hepatisk dysfunktion; patienter med underliggende hepatocellulær sygdom bør omhyggeligt overvejes fordele/risici før indskrivning; Patienter med en historie med kronisk hepatitis som påvist af følgende er ikke kvalificerede:

    • Positiv test for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg)
    • Positiv test for kvalitativ hepatitis C-virusbelastning (ved PCR) (Bemærk: forsøgspersoner med positivt hepatitis C-antistof og negativ kvantitativ hepatitis C ved PCR er kvalificerede; historie med løst hepatitis A-virusinfektion er ikke et eksklusionskriterium)
    • Anamnese med alkoholisk eller ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH), autoimmun hepatitis eller tidligere grad 3-4 lægemiddelrelateret hepatitis eller enhver form for kronisk leversygdom
  • Patienter skal være hepatitis C virus (HCV) negative (ved kvantitativ PCR [qPCR]) og hepatitis B virus kerne antistof (HBcAb) negative (ingen tidligere hepatitis B infektion)
  • Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, klinisk signifikant hjertesygdom, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskravene, er ikke berettigede
  • Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med disse midler
  • Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke kvalificerede