Anti-LAG-3 da solo e in combinazione con pazienti trattati con nivolumab con GBM ricorrente (braccio anti-CD137 chiuso il 16/10/18)

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere glioblastoma istologicamente provato o gliosarcoma che è progressivo o ricorrente dopo radioterapia e temozolomide

  • Deve essere disponibile lo stato di metilazione dell'acido O-6-metilguanina-deossiribonucleico (DNA) metiltransferasi (MGMT) del tumore; risultati dei metodi utilizzati di routine per i test di metilazione MGMT (ad es. reazione a catena della polimerasi mutagenicamente separata [MSPCR] o reazione a catena della polimerasi quantitativa [PCR]) sono accettabili
  • I pazienti devono avere una malattia con aumento del contrasto misurabile (definita come almeno 1 cm x 1 cm) mediante risonanza magnetica (MRI) entro 21 giorni dall'inizio del trattamento (i pazienti possono avere una resezione totale macroscopica, ma devono avere una malattia misurabile dopo l'intervento) ; i pazienti devono essere in grado di sottoporsi a risonanza magnetica cerebrale con gadolinio; i pazienti devono essere mantenuti con un regime stabile di corticosteroidi (nessun aumento per 5 giorni) prima di questa RM basale
  • I pazienti devono essere in prima recidiva di glioblastoma dopo radioterapia e temozolomide
  • I pazienti devono essersi ripresi dalla grave tossicità della terapia precedente; deve essere trascorso un intervallo di almeno 12 settimane dal completamento della radioterapia o dal posizionamento dei wafer di Gliadel e devono essere trascorse almeno 6 settimane dall'ultima dose di temozolomide (TMZ); non sono consentite terapie precedenti oltre a radiazioni, temozolomide e wafer di Gliadel (posizionati durante il primo intervento chirurgico alla diagnosi di GBM)
  • I pazienti devono avere un Karnofsky performance status >= 60% (ovvero il paziente deve essere in grado di prendersi cura di se stesso con l'aiuto occasionale di altri)
  • Conta linfocitaria assoluta >= 1000/ul
  • Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/ul
  • Piastrine >= 100.000/ul
  • Emoglobina >= 9 g/dl
  • Bilirubina totale =< limite superiore istituzionale del normale
  • Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3 x limite superiore istituzionale del normale
  • Creatinina =< limite superiore istituzionale della normale clearance della creatinina OPPURE >= 60 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale
  • Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) = < 1,5 x limite superiore istituzionale del normale
  • I pazienti devono essere in grado di fornire il consenso informato scritto
  • Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento; le donne in età fertile devono accettare di utilizzare due metodi di contraccezione (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata del trattamento in studio e fino a 23 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e fino a 31 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio
  • I pazienti non devono avere tumori maligni concomitanti ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle trattato in modo curativo o del carcinoma in situ della cervice, della mammella o della vescica; i pazienti con precedenti tumori maligni devono essere liberi da malattia per >= cinque anni

Criteri di esclusione:

• I pazienti che ricevono altri agenti sperimentali non sono idonei

  • I pazienti con una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'anti-LAG-3, all'anti-CD137 e all'anti-PD1 non sono idonei; è possibile fare riferimento agli opuscoli per gli investigatori per ulteriori informazioni
  • I pazienti con anamnesi attiva o recente di malattia autoimmune nota o sospetta non sono idonei; sono ammessi soggetti con diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo che richieda solo sostituzione ormonale e disturbi cutanei (vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedano trattamento sistemico
  • I pazienti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dall'ingresso nello studio non sono ammissibili
  • I pazienti non devono ricevere più di 1 mg di desametasone/giorno (o una quantità equivalente di un corticosteroide alternativo) per almeno 1 settimana prima dell'inizio del trattamento
  • I pazienti non devono avere evidenza di effetto massa e nessuno spostamento della linea mediana

  • I pazienti non devono avere evidenza di significativa disfunzione ematologica, renale o epatica; i pazienti con malattia epatocellulare sottostante devono essere sottoposti a un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio prima dell'arruolamento; i pazienti con una storia di qualsiasi epatite cronica come evidenziato da quanto segue non sono ammissibili:

    • Test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg)
    • Test positivo per la carica virale qualitativa dell'epatite C (mediante PCR) (Nota: sono idonei i soggetti con anticorpo anti-epatite C positivo e quantitativo negativo per l'epatite C mediante PCR; la storia di infezione da virus dell'epatite A risolta non è un criterio di esclusione)
    • Storia di steatoepatite alcolica o non alcolica (NASH), epatite autoimmune o precedente epatite correlata a farmaci di grado 3-4 o qualsiasi forma di malattia epatica cronica
  • I pazienti devono essere negativi al virus dell'epatite C (HCV) (mediante PCR quantitativa [qPCR]) e negativi agli anticorpi core del virus dell'epatite B (HBcAb) (nessuna precedente infezione da epatite B)
  • I pazienti con malattie intercorrenti non controllate inclusi, ma non limitati a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, malattia cardiaca clinicamente significativa, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, non sono ammissibili
  • Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con questi agenti
  • I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei