Anti-LAG-3 alleen & in combinatie met nivolumab die patiënten behandelt met recidiverende GBM (anti-CD137-arm gesloten 16-10-2018)

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bewezen glioblastoom of gliosarcoom hebben dat progressief of recidiverend is na radiotherapie en temozolomide

  • Tumor O-6-methylguanine-deoxyribonucleïnezuur (DNA) methyltransferase (MGMT) methyleringsstatus moet beschikbaar zijn; resultaten van routinematig gebruikte methoden voor MGMT-methylatietesten (bijv. mutageen gescheiden polymerasekettingreactie [MSPCR] of kwantitatieve polymerasekettingreactie [PCR]) zijn aanvaardbaar
  • Patiënten moeten een meetbare contrastverhogende ziekte hebben (gedefinieerd als ten minste 1 cm x 1 cm) door middel van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) binnen 21 dagen na aanvang van de behandeling (patiënten kunnen een totale totale resectie hebben, maar moeten postoperatief een meetbare ziekte hebben) ; patiënten moeten een MRI van de hersenen met gadolinium kunnen ondergaan; patiënten moeten voorafgaand aan deze baseline-MRI een stabiel corticosteroïdregime krijgen (geen verhoging gedurende 5 dagen).
  • Patiënten moeten het eerste recidief van glioblastoom hebben na bestralingstherapie en temozolomide
  • Patiënten moeten hersteld zijn van ernstige toxiciteit van eerdere therapie; er moet een interval van ten minste 12 weken zijn verstreken sinds de voltooiing van de radiotherapie of plaatsing van Gliadel-wafers, en er moeten ten minste 6 weken zijn verstreken vanaf de laatste dosis temozolomide (TMZ); geen eerdere therapieën zijn toegestaan, behalve bestraling, temozolomide en Gliadel-wafels (geplaatst tijdens de eerste operatie bij de diagnose van GBM)
  • Patiënten moeten een Karnofsky-prestatiestatus >= 60% hebben (d.w.z. de patiënt moet voor zichzelf kunnen zorgen met af en toe hulp van anderen)
  • Absoluut aantal lymfocyten >= 1000/ul
  • Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/ul
  • Bloedplaatjes >= 100.000/ul
  • Hemoglobine >= 9 g/dl
  • Totaal bilirubine =< institutionele bovengrens van normaal
  • Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x institutionele bovengrens van normaal
  • Creatinine =< institutionele bovengrens van normaal OF creatinineklaring >= 60 ml/min/1.73m^2 voor patiënten met creatininespiegels boven institutioneel normaal
  • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) of partiële tromboplastinetijd (PTT) =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal
  • Patiënten moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen geven
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 24 uur voor aanvang van de behandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten instemmen met het gebruik van twee anticonceptiemethoden (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie, voor de duur van de studiebehandeling en tot 23 weken na de laatste dosis van de studiemedicatie; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en tot 31 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Patiënten mogen geen gelijktijdige maligniteit hebben, behalve curatief behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de baarmoederhals, borst of blaas; patiënten met eerdere maligniteiten moeten >= vijf jaar ziektevrij zijn

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die andere onderzoeksmiddelen krijgen, komen niet in aanmerking

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als anti-LAG-3, anti-CD137 en anti-PD1 komen niet in aanmerking; de onderzoekersbrochures kunnen worden geraadpleegd voor meer informatie
  • Patiënten met een actieve of recente voorgeschiedenis van een bekende of vermoede auto-immuunziekte komen niet in aanmerking; personen met diabetes mellitus type 1, hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging vereist en huidaandoeningen (vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, mogen zich inschrijven
  • Patiënten met een aandoening die een systemische behandeling met corticosteroïden of andere immunosuppressiva binnen 14 dagen na deelname aan de studie vereisen, komen niet in aanmerking
  • Patiënten mogen gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan de start van de behandeling niet meer dan 1 mg dexamethason/dag (of een equivalente hoeveelheid van een alternatief corticosteroïd) krijgen
  • Patiënten mogen geen bewijs hebben van een massa-effect en geen middellijnverschuiving

  • Patiënten mogen geen bewijs hebben van significante hematologische, nier- of leverdisfunctie; patiënten met een onderliggende hepatocellulaire aandoening dienen zorgvuldig te worden afgewogen tegen de risico's en de voordelen voordat ze worden ingeschreven; patiënten met een voorgeschiedenis van chronische hepatitis, zoals blijkt uit het volgende, komen niet in aanmerking:

    • Positieve test op hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)
    • Positieve test voor kwalitatieve hepatitis C-virale belasting (door PCR) (Opmerking: proefpersonen met positieve hepatitis C-antilichaam en negatieve kwantitatieve hepatitis C door PCR komen in aanmerking; geschiedenis van verdwenen hepatitis A-virusinfectie is geen uitsluitingscriterium)
    • Geschiedenis van alcoholische of niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), auto-immuunhepatitis of eerdere graad 3-4 drugsgerelateerde hepatitis, of enige vorm van chronische leverziekte
  • Patiënten moeten hepatitis C-virus (HCV)-negatief zijn (volgens kwantitatieve PCR [qPCR]) en hepatitis B-viruskernantilichaam (HBcAb)-negatief (geen eerdere hepatitis B-infectie)
  • Patiënten met ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, klinisch significante hartziekte, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, komen niet in aanmerking
  • Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder met deze middelen wordt behandeld
  • Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten op antiretrovirale combinatietherapie komen niet in aanmerking