Anti-LAG-3 allein und in Kombination mit Nivolumab zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem GBM (Anti-CD137-Arm geschlossen am 16.10.18)

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch nachgewiesenes Glioblastom oder Gliosarkom haben, das nach Strahlentherapie und Temozolomid progredient oder rezidivierend auftritt

  • Der Methylierungsstatus der O-6-Methylguanin-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Methyltransferase (MGMT) des Tumors muss verfügbar sein; Ergebnisse routinemäßig verwendeter Methoden für MGMT-Methylierungstests (z. Mutagen getrennte Polymerase-Kettenreaktion [MSPCR] oder quantitative Polymerase-Kettenreaktion [PCR]) sind akzeptabel
  • Die Patienten müssen innerhalb von 21 Tagen nach Beginn der Behandlung eine messbare kontrastverstärkende Erkrankung (definiert als mindestens 1 cm x 1 cm) durch Magnetresonanztomographie (MRT) haben (Patienten können eine grobe Totalresektion haben, sollten aber eine messbare Erkrankung postoperativ haben) ; Patienten müssen in der Lage sein, sich einer MRT des Gehirns mit Gadolinium zu unterziehen; Die Patienten müssen vor dieser Basis-MRT auf einem stabilen Kortikosteroid-Regime (keine Erhöhung für 5 Tage) gehalten werden
  • Die Patienten müssen sich nach einer Strahlentherapie und Temozolomid im ersten Rezidiv eines Glioblastoms befinden
  • Die Patienten müssen sich von der schweren Toxizität der vorherigen Therapie erholt haben; seit Abschluss der Strahlentherapie oder Platzierung der Gliadel-Wafer muss ein Intervall von mindestens 12 Wochen vergangen sein, und seit der letzten Dosis von Temozolomid (TMZ) müssen mindestens 6 Wochen vergangen sein; außer Bestrahlung, Temozolomid und Gliadel-Wafern (werden während der ersten Operation bei der Diagnose von GBM platziert) sind keine vorherigen Therapien erlaubt
  • Patienten müssen einen Karnofsky-Leistungsstatus >= 60 % haben (d. h. der Patient muss in der Lage sein, mit gelegentlicher Hilfe von anderen für sich selbst zu sorgen)
  • Absolute Lymphozytenzahl >= 1000/ul
  • Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/ul
  • Blutplättchen >= 100.000/ul
  • Hämoglobin >= 9 g/dl
  • Gesamtbilirubin =< institutionelle Obergrenze des Normalwertes
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
  • Kreatinin =< institutionelle Obergrenze des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Patienten mit Kreatininspiegeln über dem institutionellen Normalwert
  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes
  • Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
  • Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Behandlung ein negativer Serum-Schwangerschaftstest vorliegen; Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienbehandlung und bis 23 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zwei Verhütungsmethoden (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden; Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen sich außerdem bereit erklären, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und bis 31 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
  • Die Patienten dürfen keine gleichzeitige maligne Erkrankung haben, mit Ausnahme eines kurativ behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut oder eines Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, der Brust oder der Blase; Patienten mit früheren malignen Erkrankungen müssen >= fünf Jahre krankheitsfrei sein

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten, sind nicht zugelassen

  • Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Anti-LAG-3, Anti-CD137 und Anti-PD1 zurückzuführen sind, sind nicht geeignet; Weitere Informationen finden Sie in den Prüferbroschüren
  • Patienten mit aktiver oder kürzlich aufgetretener bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung sind nicht teilnahmeberechtigt; Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, und Hauterkrankungen (Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, dürfen sich anmelden
  • Patienten mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Studieneintritt eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert, sind nicht teilnahmeberechtigt
  • Die Patienten dürfen mindestens 1 Woche vor Behandlungsbeginn nicht mehr als 1 mg Dexamethason/Tag (oder eine äquivalente Menge eines alternativen Kortikosteroids) erhalten
  • Die Patienten dürfen keine Hinweise auf Masseneffekte und keine Mittellinienverschiebung haben

  • Die Patienten dürfen keine Anzeichen einer signifikanten hämatologischen, renalen oder hepatischen Dysfunktion haben; Patienten mit einer zugrunde liegenden hepatozellulären Erkrankung sollten vor der Aufnahme sorgfältig gegen Nutzen und Risiko abgewogen werden; Patienten mit einer chronischen Hepatitis in der Vorgeschichte, wie durch Folgendes belegt, sind nicht förderfähig:

    • Positiver Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)
    • Positiver Test auf qualitative Hepatitis-C-Viruslast (durch PCR) (Hinweis: Probanden mit positivem Hepatitis-C-Antikörper und negativer quantitativer Hepatitis C durch PCR sind teilnahmeberechtigt; die Vorgeschichte einer abgeheilten Hepatitis-A-Virusinfektion ist kein Ausschlusskriterium)
    • Vorgeschichte von alkoholischer oder nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH), Autoimmunhepatitis oder früherer drogenbedingter Hepatitis 3-4 oder jeder Form von chronischer Lebererkrankung
  • Die Patienten müssen Hepatitis-C-Virus (HCV)-negativ (mittels quantitativer PCR [qPCR]) und Hepatitis-B-Virus-Core-Antikörper (HBcAb)-negativ sein (keine vorherige Hepatitis-B-Infektion)
  • Patienten mit unkontrollierter interkurrenter Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, klinisch signifikante Herzerkrankung, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, sind nicht teilnahmeberechtigt
  • Schwangere sind von dieser Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte unterbrochen werden, wenn die Mutter mit diesen Mitteln behandelt wird
  • Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind nicht geeignet