抗 LAG-3 单独和联合纳武单抗治疗复发性 GBM 患者（抗 CD137 臂关闭 10/16/18）
抗 LAG-3 或抗 CD137 单独和联合抗 PD-1 治疗复发性 GBM 患者的 I 期试验
研究概览
地位
详细说明
主要目标：
一、确定抗淋巴细胞活化基因3（LAG-3）抗体（BMS-986016）（抗LAG-3单克隆抗体BMS-986016）和抗分化簇137的最大耐受剂量或最大给药剂量(CD137) 抗体 (BMS-663513) (urelumab) 在复发性多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 患者中独立给药以及与抗程序性死亡 1 (PD-1) 抗体（nivolumab，BMS-936558）联合给药是安全的。
次要目标：
I. 估计总生存期。 二。 估计 1 年无进展生存 (PFS) 率。 三、 评估放射学反应（神经肿瘤学放射学评估 [RANO] 和神经肿瘤学免疫治疗反应评估 [iRANO]）。
三级目标：
I. 评估抗 LAG-3 抗体 (BMS-986016)、抗 CD137 抗体 (BMS-663513) 和/或抗 PD-1 抗体 (BMS-936558) 对外周血生物标志物的药效学影响，包括 T 细胞区室和血清蛋白（细胞因子和其他免疫调节剂）。
二。 评估接受选择性肿瘤活检的治疗对象的肿瘤组织和外周血的药效学活性。
三、 通过分析治疗前和治疗期间的炎症标志物、免疫激活、宿主肿瘤生长因子和肿瘤衍生蛋白，探索生物标志物测量与抗肿瘤活性之间的潜在关联。
四、 进一步表征多剂量水平的抗 LAG-3 抗体 (BMS-986016)、抗 CD137 抗体 (BMS-663513) 和/或抗 PD-1 抗体 (BMS-936558) 的占据率和免疫细胞功能.
五、探讨有手术指征的肿瘤切除患者抗LAG-3、抗CD137及其与抗PD-1联合治疗后肿瘤免疫微环境变化的特点
大纲：
A 部分：这是抗 LAG-3 单克隆抗体 BMS-986016 和抗 CD137（urelumab）单一疗法的剂量递增研究。 患者被分配到 2 个臂中的 1 个。
ARM I：患者在第 1 天和第 15 天静脉内 (IV) 接受抗 LAG-3 单克隆抗体 BMS-986016。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 24 个疗程。
ARM II：患者在第 1 天接受抗 CD137（urelumab）IV。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 21 天重复一次，最多 15 个疗程。
B 部分：这是抗 LAG-3 单克隆抗体 BMS-986016 加抗 PD-1（nivolumab）和抗 CD137（urelumab）加抗 PD-1（nivolumab）的剂量递增联合治疗部分研究。 患者被分配到 2 个臂中的 1 个。
ARM I：患者在第 1 天和第 15 天接受抗 PD-1（nivolumab）IV 超过 60 分钟，并接受抗 LAG-3 单克隆抗体 BMS-986016 IV。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 24 个疗程。
ARM II：患者在第 1 天和第 15 天接受超过 60 分钟的抗 PD-1（nivolumab）IV，并在第 1 天接受 urelumab IV。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 24 个疗程。
（2 名患者在抗 CD137 抗体（BMS-663513 - urelumab）治疗组因 BMS Urelumab 开发计划关闭而于 2018 年 10 月 16 日被 BMS 关闭之前入组。 目前正在接受治疗的受试者可以继续。）
瘤内研究：入组肿瘤内研究手术组的患者术前接受抗 LAG-3 单克隆抗体 BMS-986016（如 A 部分 I 组）、urelumab（如 A 部分 Arm II）、nivolumab 和抗 LAG-3 B 部分 Arm I 中的单克隆抗体 BMS-986016，或 B 部分 Arm II 中的 nivolumab 和 urelumab。 在手术切除后 45 天内，患者术后接受抗 LAG-3 单克隆抗体 BMS-986016（如 A 部分 I 组）、urelumab（如 A 部分 Arm II）、nivolumab 和抗 LAG-3 单克隆抗体 BMS -986016，如 B 部分 Arm I，或 nivolumab 和 urelumab，如 B 部分 Arm II。
（3 名患者在抗 CD137 抗体（BMS-663513 - urelumab）治疗组因 BMS Urelumab 开发计划关闭而于 2018 年 10 月 16 日被 BMS 关闭之前入组。 目前正在接受治疗的受试者可以继续。）
完成研究治疗后，患者在 60 天后接受随访，2 年内每 2 个月一次，之后每 6 个月一次。 因疾病进展以外的其他原因而停止治疗的患者每 2 个月随访一次，持续 1 年。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Alabama
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Birmingham、Alabama、美国、35294-3410
- UAB Comprehensive Cancer Center
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California
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Los Angeles、California、美国、90095
- Jonsson Comprehensive Cancer Center at UCLA
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21231
- Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02115
- Dana-Farber/Harvard Cancer Center at Dana Farber Cancer Institute
-
Boston、Massachusetts、美国、02114
- Massachusetts General Hospital Cancer Center
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Michigan
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Detroit、Michigan、美国、48202
- Henry Ford Hospital
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New York
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New York、New York、美国、10021
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
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North Carolina
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Winston-Salem、North Carolina、美国、27157-1096
- Wake Forest University Comprehensive Cancer Center
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Ohio
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Cleveland、Ohio、美国、44195
- Cleveland Clinic Taussig Cancer Center
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- Abrams Cancer Center of the University of Pennsylvania
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Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15232
- Hillman Cancer Center at University of Pittsburgh Cancer Institute
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
患者必须患有经组织学证实的胶质母细胞瘤或胶质肉瘤，且在放疗和替莫唑胺治疗后进展或复发
- 肿瘤 O-6-甲基鸟嘌呤-脱氧核糖核酸 (DNA) 甲基转移酶 (MGMT) 甲基化状态必须可用；常规使用的 MGMT 甲基化测试方法的结果（例如 诱变分离的聚合酶链反应 [MSPCR] 或定量聚合酶链反应 [PCR]）是可以接受的
- 患者必须在开始治疗后 21 天内通过磁共振成像 (MRI) 成像具有可测量的对比增强疾病（定义为至少 1 cm x 1 cm）（患者可能进行了总切除，但术后应具有可测量的疾病） ;患者必须能够接受含钆的大脑 MRI；在此基线 MRI 之前，患者必须维持稳定的皮质类固醇治疗方案（5 天不增加）
- 患者必须在放射治疗和替莫唑胺后首次出现胶质母细胞瘤复发
- 患者必须已从先前治疗的严重毒性中恢复；自完成放射治疗或放置 Gliadel 晶圆后必须至少间隔 12 周，并且从最后一剂替莫唑胺 (TMZ) 起必须间隔至少 6 周；除了放疗、替莫唑胺和 Gliadel 晶片（在诊断 GBM 的第一次手术期间放置）外，不允许进行任何先前的治疗
- 患者的 Karnofsky 表现状态必须 >= 60%（即患者必须能够在偶尔得到他人帮助的情况下照顾自己）
- 淋巴细胞绝对计数 >= 1000/ul
- 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/ul
- 血小板 >= 100,000/ul
- 血红蛋白 >= 9 克/分升
- 总胆红素 =< 机构正常上限
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 x 机构正常上限
- 肌酐 =< 机构正常上限或肌酐清除率 >= 60 ml/min/1.73m^2 对于肌酐水平高于机构正常值的患者
- 活化部分凝血活酶时间 (APTT) 或部分凝血活酶时间 (PTT) =< 1.5 x 机构正常上限
- 患者必须能够提供书面知情同意书
- 育龄妇女必须在治疗开始前 24 小时内进行血清妊娠试验阴性；有生育能力的女性必须同意在研究开始之前、研究治疗期间以及最后一次研究药物给药后 23 周内使用两种避孕方法（激素或屏障避孕方法；禁欲）；如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及最后一次研究药物给药后 31 周内使用充分的避孕措施
- 除了已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈、乳房或膀胱原位癌外，患者必须没有并发恶性肿瘤；先前患有恶性肿瘤的患者必须无病 >= 五年
排除标准：
接受任何其他研究药物的患者不符合资格
- 因与抗 LAG-3、抗 CD137 和抗 PD1 具有相似化学或生物成分的化合物而有过敏反应史的患者不符合资格；可以参考调查员手册以获取更多信息
- 患有已知或疑似自身免疫性疾病的活动史或近期病史的患者不符合资格；患有 1 型糖尿病、仅需要激素替代治疗的甲状腺功能减退症和不需要全身治疗的皮肤病（白斑病、牛皮癣或脱发）的受试者，允许入组
- 患有需要在进入研究后 14 天内使用皮质类固醇或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症的患者不符合资格
- 患者在治疗开始前至少 1 周内接受的地塞米松剂量不得超过 1 毫克/天（或等量的替代皮质类固醇）
- 患者必须没有质量效应的证据并且没有中线偏移
患者必须没有明显的血液学、肾脏或肝脏功能障碍的证据；患有潜在肝细胞疾病的患者在入组前应仔细考虑风险/收益；具有以下证明的任何慢性肝炎病史的患者不符合资格：
- 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阳性检测
- 丙型肝炎病毒载量定性检测阳性（通过 PCR）（注意：丙型肝炎抗体阳性和 PCR 定量丙型肝炎阴性的受试者符合条件；解决的甲型肝炎病毒感染史不是排除标准）
- 酒精性或非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、自身免疫性肝炎或既往 3-4 级药物相关性肝炎或任何形式的慢性肝病史
- 患者必须为丙型肝炎病毒 (HCV) 阴性（通过定量 PCR [qPCR]）和乙型肝炎病毒核心抗体 (HBcAb) 阴性（既往未感染乙型肝炎）
- 患有不受控制的并发疾病的患者，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、有临床意义的心脏病、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制遵守研究要求的精神疾病/社会状况，不符合资格
- 孕妇被排除在本研究之外；如果母亲接受这些药物治疗，则应停止母乳喂养
- 接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合资格
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：A1 抗 LAG-3
患者在第 1 天和第 15 天接受抗 LAG-3 单克隆抗体 BMS-986016 静脉注射超过 60 分钟。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 24 个疗程。 药理研究 实验室生物标志物分析 |
相关研究
相关研究
鉴于IV
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实验性的：A2 抗 CD137（Urelumab）
患者在第 1 天接受超过 60 分钟的抗 CD137（Urelumab）静脉注射。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 21 天重复治疗最多 15 个疗程 药理研究 实验室生物标志物分析 |
相关研究
鉴于IV
其他名称：
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实验性的：B1 抗 LAG3 + 抗 PD-1（nivolumab）
患者在第 1 天和第 15 天接受抗 PD-1（nivolumab）IV 超过 60 分钟，并接受抗 LAG-3 单克隆抗体 BMS-986016 IV。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 24 个疗程。 药理研究 实验室生物标志物分析 |
相关研究
鉴于IV
鉴于IV
其他名称：
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实验性的：B2 抗 CD137 + 抗 PD-1
患者在第 1 天和第 15 天接受超过 60 分钟的抗 PD-1（nivolumab）静脉注射，并在第 1 天接受抗 CD137（urelumab）静脉注射。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 24 个疗程。 （2 名患者在抗 CD137 抗体（BMS-663513 - urelumab）治疗组因 BMS Urelumab 开发计划关闭而于 2018 年 10 月 16 日被 BMS 关闭之前入组。 目前正在接受治疗的受试者可以继续。） 药理研究 实验室生物标志物分析 |
相关研究
相关研究
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
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实验性的：瘤内研究
患者术前接受抗 LAG-3 单克隆抗体 BMS-986016（A1 组）或 urelumab（A2 组），或 B 部分（B1）中的纳武单抗和抗 LAG-3 单克隆抗体 BMS-986016，或 B 部分 (B2) 中的 nivolumab 和 urelumab。 在手术切除后 45 天内，患者在术后接受来自四臂之一的药物。 （3 名患者在抗 CD137 抗体（BMS-663513 - urelumab）治疗组因 BMS Urelumab 开发计划关闭而于 2018 年 10 月 16 日被 BMS 关闭之前入组。 目前正在接受治疗的受试者可以继续。） |
相关研究
相关研究
鉴于IV
鉴于IV
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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根据毒性频率确定的抗 LAG-3 单克隆抗体 BMS-986016 作为单一疗法的最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：4周
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毒性频率将通过测试剂量或使用描述性统计的剂量制成表格。
将估计经历 3 级或以上毒性（由 CTCAE v.5.0 [不良事件通用术语标准]定义）的受试者比例，以及 95% 的置信区间。
MTD 将被确认为≤ 33% 的参与者经历剂量限制毒性 (DLT) 的最大剂量水平。
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4周
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根据毒性频率确定的抗 CD137 单一疗法的最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：4周
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毒性频率将通过测试剂量或使用描述性统计的剂量制成表格。
将估计经历 3 级或以上毒性（由 CTCAE v.5.0 [不良事件通用术语标准]定义）的受试者比例，以及 95% 的置信区间。
MTD 将被确认为≤ 33% 的参与者经历剂量限制毒性 (DLT) 的最大剂量水平。
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4周
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由毒性频率确定的抗 LAG-3 + 抗 PD-1 的 MTD
大体时间：4周
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毒性频率将通过测试剂量或使用描述性统计的剂量制成表格。
将估计经历 3 级或以上毒性（由 CTCAE v.5.0 [不良事件通用术语标准]定义）的受试者比例，以及 95% 的置信区间。
MTD 将被确认为≤ 33% 的参与者经历剂量限制毒性 (DLT) 的最大剂量水平。
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4周
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根据毒性频率确定的抗 CD137 + 抗 PD-1 的 MTD
大体时间：4周
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毒性频率将通过测试剂量或使用描述性统计的剂量制成表格。
将估计经历 3 级或以上毒性（由 CTCAE v.5.0 [不良事件通用术语标准]定义）的受试者比例，以及 95% 的置信区间。
MTD 将被确认为≤ 33% 的参与者经历剂量限制毒性 (DLT) 的最大剂量水平。
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4周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总生存期
大体时间：2 年或直至死亡，以先到者为准
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Kaplan-Meier 方法将用于估计总生存概率和中位生存时间以及 95% 置信区间。
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2 年或直至死亡，以先到者为准
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无进展生存率
大体时间：1年
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为了估计一年的 PFS 率，所有患有非进展性疾病且在一年时还活着的患者将在一年时通过 RANO 和 iRANO 进行评估，以确认非进展状态。
假设潜在的二项分布，将估计在一年内实现 PFS 的患者比例以及 90% 的置信区间。
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1年
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总体反应，由 RANO 和 iRANO 评估
大体时间：长达 2 年
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估计总体肿瘤反应率：将估计在治疗过程中有客观部分反应或完全反应的患者比例，以及使用精确二项式方法的 95% 置信区间，无论剂量、单一或联合治疗。
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长达 2 年
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抗 LAG-3 单克隆抗体 BMS-98601 的总体反应，由 RANO 和 iRANO 评估
大体时间：长达 2 年
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在治疗过程中对抗 LAG-3 单克隆抗体 BMS-98601 有客观部分反应或完全反应的患者比例将按每个剂量水平以 95% 置信区间进行估计。
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长达 2 年
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抗 CD137 作为单一疗法的总体反应，由 RANO 和 iRANO 评估
大体时间：长达 2 年
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在治疗过程中对抗 CD137 作为单一疗法具有客观部分反应或完全反应的患者比例将按每个剂量水平以 95% 置信区间进行估计。
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长达 2 年
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对抗 LAG-3 + 抗 PD-1 的总体反应，由 RANO 和 iRANO 评估
大体时间：长达 2 年
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在治疗过程中，对抗 LAG-3 + 抗 PD-1 联合疗法有客观部分反应或完全反应的患者比例将按每个剂量水平以 95% 置信区间进行估计。
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长达 2 年
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Micheal Lim, MD、Johns Hopkins/ABTC
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- ABTC 1501
- UM1CA137443 (美国 NIH 拨款/合同)
- IRB00095527 (其他标识符：JHM IRB)
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