未治療の転移性非小細胞肺癌におけるゲノムプロファイリング

NSCLC の理解は、経験的に選択された費用のかかる細胞傷害性化学療法で治療された 1 つの疾患から、わずか数週間または数か月しか持続しない有害作用と利益を伴うものから、急速に成長している一連のゲノム的に定義された疾患へと急速に進化しています。 70 ～ 80% の応答率や、多くの場合、数か月ではなく数年で測定される生存率など、転帰が著しく改善された治療法。 新しいバイオプシーやコストの上昇を必要とせずに、拡大するゲノムマーカーのリストに対応できる包括的なゲノムプロファイリングテストの必要性は、単なる便利さではなく、医療上の必要性です。

2014 年 10 月、National Comprehensive Cancer Network (NCCN) は、転移性 NSCLC 患者が「広範な分子プロファイリング」を受けることを具体的に推奨しました。これは、有効な薬がすでに利用可能である可能性があるまれなドライバー変異を特定すること、または有効な薬が利用可能かどうかについて患者に適切に助言することを目的としています。 EGFR と ALK だけでなく、BRAF、ERBB2 (HER2)、MET、RET、ROS1 を含む臨床試験の数。 たとえば、ERBB2 の変化は確かに乳がんでより一般的ですが、これらの同じ変化は NSCLC でも見られ、したがって抗 HER2 剤による標的療法への反応を予測します。 具体的には、これらの追加の標的化可能な変化のそれぞれは、たとえ治療法の一部が肺がんの「適応外」と見なされるとしても（例えば、 ERBB2変異を有する患者を標的とするトラスツズマブまたはアファチニブ; MET 増幅および ROS1 再構成のためのクリゾチニブ)、または肺がん用に承認された適応薬 (例: ALK 再構成を有する患者を対象としたクリゾチニブ)。

ゲノム検査の問題点: NSCLC で推奨される標的可能な変異の数が大幅に増加したことで、現在の遺伝子ごとの検査モデルに複数の臨床的および物流上の課題が生じています。 これらには、検証されていない検査、標的療法に適合する可能性のある変更の見落とし、連続または並行検査による不十分な組織、容認できないほど長いターンアラウンドタイム、必要なすべての結果と複数の複雑な解釈の取得の遅れに関連する医師の不満と混乱が含まれます。報告します。 最近の出版物に基づいて、「標準治療」として評価されるべき標的可能な変更のリストが拡大し続けると予想することは合理的です. この現実は、遺伝子ごとのモデルにおける個々のテストの現在のモデルを持続不可能にします。 たとえば、従来のテストでは、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) ベースのテスト、キャピラリー シーケンス、蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH) ベースのテスト、質量分析ベースのサイジング アッセイなど、複数のモダリティが必要になります。 これらすべての検査を行うには組織が不十分であることが特に問題です。 NCCN ガイドラインの 7 つの標的可能な変化の検査を含む従来の病理学的評価では、26 枚以上のスライドが必要になることがあります。 希少な組織に対する競合する要求により、臨床医は、スライドがなくなったときにどの検査を実行するかを推測しなければならない、あるいは追加の生検手順の実施を検討しなければならないという不快な立場に置かれる可能性があります。 これらの課題は、生検の侵襲性が低下し、分子マーカーと標的治療オプションの数が増加し、新しいマーカーの証拠が強化されるにつれて、ますます複雑になるだけです。

FoundationOne は、次世代シーケンスを独自の方法で適用する包括的なゲノム プロファイルであり、固形腫瘍の明確なドライバーであることが知られているすべての遺伝子にわたって 4 種類のゲノム変化すべてを高精度で特定します。 この検査では、315 の癌関連遺伝子のコード領域と、癌で再編成または変更されることが多い 28 の遺伝子のイントロンを、500X を超える典型的な範囲の深さで同時に配列決定します。 対象となる各読み取りは、腫瘍の不均一性、腫瘍の純度の低さ、および小さな組織サンプルのために低頻度で発生するゲノム変化の高感度かつ特異的な検出を可能にする一意の DNA フラグメントを表します。 FoundationOne は、少量の定期的な FFPE サンプル (コア生検または細針生検を含む) を使用して、塩基置換、挿入および欠失 (インデル)、コピー数変化 (CNA)、および再編成を含む、すべてのクラスのゲノム変化を検出します。

Foundation Medicine は最近、メモリアル スローン ケタリングがんセンター (MSKCC) と協力して、このアプローチの臨床的有用性を評価しました。 適切な機関の承認の後、CLIA認定のMSKCCラボで社内臨床試験を完了し、従来の診断法を使用してすべての検査で陰性であり、生きていて全身細胞毒性化学療法を受けている進行NSCLC患者のグループが特定されました。 FoundationOne を使用して検査する前は、最初の 34 人の患者のうち 24 人が、最初に必要な検査を完了するために追加の生検を必要としていました。 34 の臨床例のうち 9 例では、MSKCC テストの最初のラウンド後に利用可能な組織が不足していたため、FoundationOne を実行できませんでした。 FoundationOne は 25 人の患者で成功裏に実施され、36% (9/25 症例) で NCCN ガイドラインに基づいて標的薬剤に関連する 1 つ以上のゲノム変化が明らかになり、32% (8/25 症例) で MSKCC での公開臨床試験で利用可能な標的薬剤が明らかになりました。 ）患者の。 このアプローチは、臨床ケアに必要な複数の遺伝子とゲノム変化のクラスを同時に分析し、急速に拡大する標的可能な変化の状況を効率的に組み込むために容易に適応されます。

研究デザイン：これは、医師の診断パターンと生物学的ゲノムプロファイルの状態に基づいたさまざまなコホートを用いた、無作為化されていない観察比較研究です。

被験者の治療

1. COTAセンターで治療されたステージIVの非小細胞肺癌のすべての適格な患者（連続）が登録され、この観察研究に追跡されます。
2. COTA センターのすべての医師は、非小細胞肺がんのゲノム プロファイリングが技術的に可能であり、状況によっては国のガイドラインに従って推奨されていることを思い出してください。 Horizo​​n Blue Cross 保険に加入している患者については、FoundationOne のゲノム プロファイルが経済的に補償される検査であることも医師に通知されます。 ただし、プロトコル研究チームの影響を受けずに、診断検査を注文するかどうか、および/またはこの検査をどこで実施するかは、医師の独立した選択となります。
3. 実行された場合、肺がん検体のゲノムプロファイリングの結果は、検査の種類や部位に関係なく、COTA データベースに記録されます。
4. 患者の治療は、医師の裁量に委ねられます。 最初の腫瘍学の訪問から治療開始までの時間、および生検の時間から記録されます。 生検からゲノムプロファイリングの受領までの時間も記録されます。
5. EGFR の変異または ALK 再構成が特定された場合、医師は、現在の国のガイドラインに従って、承認された標的薬剤で患者を治療するように勧められます。 ROS融合が確認された場合、医師は承認された標的療法（クリゾチニブなど）の適応外使用を検討することも奨励されます。

6 承認された標的療法を持たない「実行可能な」変異が特定された場合、医師は、考慮される可能性のある利用可能な研究試験について通知されます。 ただし、特定の薬剤を使用するかどうかの決定は、担当医師の裁量に委ねられます。 標的療法を提供する機会を拡大するために、参加している COTA センターは、肺がんの国家試験を開くことが奨励されます。 COTA プロトコル チームは、必要に応じて研究の立ち上げを支援するために個々のセンターと面会します。 標的療法試験への適格性と参加は、個々のプロトコルによって決まります。 研究参加の同意は、このプロトコルとは別になります。

7 担当医の裁量により、患者は化学療法、放射線療法、手術、またはその他の手段で治療される場合があります。 これらの治療に対する同意は、治療センターのポリシーと手順に従って、この観察研究とは別に、治療チームによって取得されます。

8 患者は、医師が選択したゲノムプロファイリングの使用に基づいて、7 つのコホートの 1 つに割り当てられます。 9 すべての患者は、人口統計、喫煙歴、治療および毒性、および生存結果。

10 すべての患者は、各センターでの通常のプロトコルに従って、最低でも毎月 ECOG パフォーマンス スコアを完了します。

11 すべての患者は、診断時およびその後毎月、患者報告による癌と共に生きる (LWC) 器具に記入します。

対応評価と計画的分析

1. 主要評価項目は、全生存期間に関連しています。 すべての被験者は、全生存について追跡されます。 死亡日は COTA データベースに記録されます。
2. 主要評価項目は、以下のコホート内の患者の全生存期間 (中央値) と 2 年生存率です。 ) 分析は、研究集団全体に対して実行され、非扁平上皮細胞肺癌組織学に対して個別に実行されます。
3. 重要な副次的評価項目は、全生存期間 (中央値) と、次のコホート内の患者の 2 年生存率です (非扁平上皮組織での繰り返し分析を含め、追加の比較を行うことができます): コホート A vs B vs C vs D対 E 対 F 対 G コホート A+D 対 コホート B+C+E+F+G (標的療法を受けている実用的な変異を有する患者とそうでない患者) コホート A+B+D+E 対 コホート C+F+G (患者コホート A+B+C+D+E+F 対 コホート G (検査を受けている患者と検査を受けていない患者) コホート A 対 コホート B+C+D+E+F+G (FoundationOneアッセイテストに基づく標的療法を受けている患者と受けていない患者)
4. FoundationOneアッセイまたはその他の分子プロファイリングによって文書化されたゲノム変異の頻度が記録されます
5. 二次的評価項目は、実用的なゲノム変異の同定が FoundationOne アッセイと他の方法論で増加するかどうかを判断することです。 非財団医学検査を使用したレトロスペクティブ RCCA 変異同定率は 22% でした。 これ（およびその他の過去の比較）に加えて、コホート A + B + C とコホート D + E + F で特定された突然変異率の比較が行われます。 分析は、コホート全体および非扁平上皮組織で実行されます。
6. 治療の総費用は、利用可能な COTA ソースから取得されます。
7. 二次エンドポイントは、FoundationOne テストの使用が総コストに影響を与えるかどうかを判断することです。 コホート A+B+C と D+E+F+G の比較 (FM となし)、A+B+C と D+E+F の比較 (FM と他のゲノム検査) など、いくつかの比較が行われます。 、A+D と B+C+E+F+G の比較 (標的療法を使用した場合と使用しない場合)
8. COTA基準に従って、投薬と毒性が記録されます
9. 生活の質の分析が行われます