Геномное профилирование при ранее не леченном метастатическом немелкоклеточном раке легкого

Понимание НМРЛ претерпевает быструю эволюцию от одной болезни, которую лечат с помощью эмпирически подобранных дорогостоящих цитотоксических химиотерапевтических препаратов, имеющих побочные эффекты и положительные эффекты, длящиеся всего несколько недель или нескольких месяцев, к быстро растущему набору геномно определенных заболеваний, которые можно сопоставить с целевыми препаратами. терапии с заметно улучшенными результатами, включая частоту ответа 70-80% и выживаемость, часто измеряемую годами, а не месяцами. Потребность в комплексных тестах геномного профилирования, способных вместить расширяющийся список геномных маркеров без необходимости новых биопсий или повышения стоимости, является не только удобством, но и медицинской необходимостью.

В октябре 2014 года Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN) специально рекомендовала пациентам с метастатическим НМРЛ пройти «широкое молекулярное профилирование» с целью выявления редких драйверных мутаций, для которых уже могут быть доступны эффективные лекарства, или для надлежащего консультирования пациентов относительно доступности. клинических испытаний, включая не только EGFR и ALK, но и BRAF, ERBB2 (HER2), MET, RET и ROS1. Например, в то время как изменения ERBB2, безусловно, более распространены при раке молочной железы, эти же изменения также были обнаружены при НМРЛ и, таким образом, можно предсказать ответ на таргетную терапию анти-HER2 агентами. В частности, каждое из этих дополнительных целенаправленных изменений указывает на значительно повышенную вероятность ответа на соответствующее целевое лечение, даже несмотря на то, что некоторые виды лечения будут считаться «не по прямому назначению» для рака легких (например, трастузумаб или афатиниб для пациентов с изменениями ERBB2; кризотиниб для амплификации MET и перегруппировки ROS1), или препараты, указанные на этикетке, одобренные для лечения рака легких (например, кризотиниб, предназначенный для пациентов с ALK-перестройками).

Проблемы геномного тестирования. Существенное увеличение числа рекомендуемых целевых изменений при НМРЛ создает многочисленные клинические и логистические проблемы для текущей модели погенного тестирования. К ним относятся невалидированные тесты, пропущенные изменения, которые могли бы быть сопоставлены с таргетной терапией, недостаточное количество ткани из-за последовательного или параллельного тестирования, неприемлемо долгое время выполнения, а также разочарование и замешательство врача, связанные с задержками в получении всех необходимых результатов и сложной интерпретацией множественных результатов. отчеты. Основываясь на недавних публикациях, разумно ожидать, что список целевых изменений, которые следует оценивать как «стандарт лечения», будет только расширяться. Эта реальность делает текущую модель индивидуальных тестов в модели «ген за геном» неустойчивой. Например, традиционное тестирование потребует нескольких методов, включая тесты на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР), капиллярное секвенирование, тестирование на основе флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) и анализы размеров на основе масс-спектрометрии. Недостаток ткани для обеспечения всех этих тестов является особой проблемой. Традиционная патологоанатомическая оценка, включая тестирование семи целевых изменений в рекомендациях NCCN, может потребовать более 26 предметных стекол — требования к ткани, которые обычно превышают количество, полученное при минимально инвазивной биопсии. Конкурирующие потребности в дефицитных тканях могут поставить клиницистов в неудобное положение, когда им придется угадывать, какие тесты провести, когда слайды заканчиваются, или, альтернативно, рассмотреть возможность проведения дополнительных процедур биопсии. Эти проблемы будут только усложняться по мере того, как биопсия станет менее инвазивной, количество молекулярных маркеров и целевых терапевтических вариантов увеличится, а доказательства наличия новых маркеров станут более убедительными.

FoundationOne — это комплексный геномный профиль, который уникальным образом применяет секвенирование следующего поколения для выявления с высокой точностью всех 4 типов геномных изменений во всех генах, которые, как известно, являются однозначными драйверами солидных опухолей. Тест одновременно секвенирует кодирующую область 315 генов, связанных с раком, а также интроны из 28 генов, которые часто перестраиваются или изменяются при раке, с типичной средней глубиной охвата более 500X. Каждое закрытое чтение представляет собой уникальный фрагмент ДНК, что позволяет высокочувствительно и специфично обнаруживать геномные изменения, которые происходят с низкой частотой из-за гетерогенности опухоли, низкой чистоты опухоли и небольших образцов ткани. FoundationOne выявляет все классы геномных изменений, включая замены оснований, инсерции и делеции (вставки), изменения количества копий (CNA) и реаранжировки с использованием небольшого стандартного образца FFPE (включая пункционную или тонкоигольную биопсию).

Foundation Medicine недавно сотрудничала с Мемориальным онкологическим центром Слоуна-Кеттеринга (MSKCC) для оценки клинической полезности этого подхода. После соответствующего институционального одобрения была идентифицирована группа пациентов с распространенным НМРЛ, которые прошли внутреннее клиническое тестирование в лаборатории MSKCC, аккредитованной CLIA, и которые дали отрицательный результат на все тесты с использованием традиционной диагностики, и которые были живы и получали системную цитотоксическую химиотерапию. Перед тестированием с использованием FoundationOne 24 из первых 34 таких пациентов потребовались дополнительные биопсии для завершения начального необходимого тестирования. В 9 из 34 клинических случаев FoundationOne не удалось провести из-за отсутствия доступной ткани после начальных раундов тестирования MSKCC. FoundationOne был успешно проведен у 25 пациентов, обнаруживших одно или несколько геномных изменений, связанных с целевым агентом, на основании рекомендаций NCCN в 36% (9/25 случаев) и целевого агента, доступного в открытом клиническом исследовании в MSKCC, в 32% (8/25 случаев). ) пациентов. Этот подход одновременно анализирует несколько генов и классов геномных изменений, необходимых для клинической помощи, и легко адаптируется для эффективного включения быстро расширяющегося ландшафта целевых изменений.

Дизайн исследования: Это нерандомизированное обсервационное сравнительное исследование с участием различных когорт, основанное на диагностических схемах лечения и статусе биологического геномного профиля.

Лечение субъектов

1. Все подходящие пациенты (последовательно) с немелкоклеточным раком легкого IV стадии, проходящие лечение в центре COTA, будут включены в это обсервационное исследование и будут сопровождаться им.
2. Всем врачам в центрах COTA напоминают, что геномное профилирование немелкоклеточного рака легкого технически возможно и в некоторых случаях рекомендуется в соответствии с национальными рекомендациями. Для тех пациентов, у которых есть страховка Horizon Blue Cross, врач также будет проинформирован о том, что геномный профиль FoundationOne будет тестом, покрываемым с финансовой точки зрения. Однако это будет независимый выбор врача, заказывать ли диагностическое тестирование и / или где это тестирование будет проводиться, без влияния исследовательской группы по протоколу.
3. В случае проведения результаты геномного профилирования образца рака легкого будут зарегистрированы в базе данных COTA, независимо от типа или места тестирования.
4. Лечение пациента будет на усмотрение врача. Будет зарегистрировано время до начала терапии с момента первого визита к онкологу и с момента взятия биопсии. Время от биопсии до получения геномного профиля также будет зарегистрировано.
5. Если будет выявлена ​​мутация в EGFR или реаранжировка ALK, врачу будет рекомендовано лечить пациента одобренным таргетным агентом в соответствии с действующими национальными рекомендациями. Если будет выявлено слияние АФК, врачу также будет рекомендовано рассмотреть возможность использования одобренной таргетной терапии (например, кризотиниба) не по прямому назначению.

6 Если будет выявлена ​​«действующая» мутация, для которой не существует одобренной таргетной терапии, врач будет уведомлен о любых доступных исследованиях, которые можно было бы рассмотреть. Однако решение об использовании того или иного средства остается на усмотрение лечащего врача. Чтобы расширить возможности предлагать таргетную терапию, участвующим центрам COTA будет предложено открыть национальные испытания рака легких. Команда протокола COTA встретится с отдельными центрами, чтобы помочь в начале исследования, если это необходимо. Право на участие и участие в испытаниях таргетной терапии будет зависеть от индивидуальных протоколов. Согласие на участие в исследовании будет отдельно от этого протокола.

7 По собственному усмотрению лечащего врача пациент может лечиться химиотерапией, лучевой терапией, хирургическим вмешательством или другими методами. Согласие на эти виды лечения будет получено лечебной бригадой отдельно от данного обсервационного исследования в соответствии с политикой и процедурами лечебного центра.

8 Пациенты будут распределены в одну из семи групп в зависимости от выбора врачом использования геномного профиля токсичность и исходы выживания.

10 Все пациенты будут заполнять баллы по шкале ECOG не реже одного раза в месяц в соответствии с обычными протоколами в каждом центре.

11 Все пациенты заполнят анкету пациента «Жизнь с раком» (LWC) во время постановки диагноза и ежемесячно после этого.

Оценка реагирования и запланированный анализ

1. Первичная конечная точка связана с общей выживаемостью. Все субъекты будут отслеживаться для общего выживания. Дата смерти будет записана в базу данных COTA.
2. Первичными конечными точками будут общая продолжительность выживаемости (медиана) и 2-летняя выживаемость для пациентов в следующих когортах: когорты A+B+C по сравнению с когортами D+E+F+G (пациенты, проходящие тестирование с помощью FoundationOne по сравнению с не прошедшими тестирование). ) Анализ будет проводиться для всей исследуемой популяции и отдельно для гистологии неплоскоклеточного рака легкого.
3. Ключевыми вторичными конечными точками будут общая продолжительность выживаемости (медиана) и 2-летняя выживаемость для пациентов в следующих когортах (могут быть выполнены дополнительные сравнения, включая повторный анализ в неплоскоклеточных гистологиях): когорты A против B против C против D против E против F против G Когорты A+D по сравнению с когортами B+C+E+F+G (пациенты с действенными мутациями, получающими таргетную терапию, по сравнению с теми, кто не получает) Когорты A+B+D+E по сравнению с когортами C+F+G (пациенты с действенными мутациями независимо от лечения по сравнению с пациентами без мишеней) Когорты A+B+C+D+E+F по сравнению с когортой G (пациенты, проходящие тестирование и не проходящие тестирование) Когорта A по сравнению с когортами B+C+D+E+F+G (пациенты, получающие таргетную терапию на основе тестов FoundationOne по сравнению с пациентами, не получающими таргетную терапию)
4. Будет зарегистрирована частота геномных мутаций, подтвержденная анализом FoundationOne или любым другим методом молекулярного профилирования.
5. Вторичной конечной точкой будет определение того, увеличивается ли идентификация требующих принятия мер геномных мутаций с помощью анализа FoundationOne по сравнению с другими методологиями. Ретроспективная частота выявления мутаций RCCA составила 22% при использовании тестирования, не проводимого Foundation Medicine. В дополнение к этому (и другим историческим сравнениям) будет проведено сравнение выявленной частоты мутаций в когортах A+B+C и когортах D+E+F. Анализ будет проводиться во всей когорте и в неплоскоклеточных гистологиях.
6. Общая стоимость лечения будет получена из доступных источников COTA.
7. Вторичной конечной точкой будет определение того, влияет ли использование теста FoundationOne на общие затраты. Будет проведено несколько сравнений, включая сравнение когорт A+B+C с D+E+F+G (FM и нет), сравнение A+B+C с D+E+F (FM с другим геномным тестированием). , сравнение A+D с B+C+E+F+G (использовалась таргетная терапия и не применялась)
8. Дозировка лекарств и токсичность будут регистрироваться в соответствии со стандартами COTA.
9. Будут проведены анализы качества жизни