Perfil genômico em câncer de pulmão metastático de células não pequenas não tratado anteriormente

A compreensão do NSCLC está passando por uma rápida evolução de uma doença tratada com quimioterapias citotóxicas caras e escolhidas empiricamente, carregadas de efeitos adversos e benefícios que duram apenas semanas ou alguns meses, para um conjunto crescente de doenças genômicamente definidas que podem ser combinadas com terapias com resultados acentuadamente melhorados, incluindo taxas de resposta de 70-80% e sobrevidas frequentemente medidas em anos em vez de meses. A necessidade de testes abrangentes de perfis genômicos capazes de acomodar a lista crescente de marcadores genômicos sem a necessidade de novas biópsias ou aumento de custos não é apenas uma conveniência, mas uma necessidade médica.

Em outubro de 2014, a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendou especificamente que os pacientes com NSCLC metastático sejam submetidos a um "perfil molecular amplo" com o objetivo de identificar mutações condutoras raras para as quais medicamentos eficazes já podem estar disponíveis ou para aconselhar adequadamente os pacientes sobre a disponibilidade de ensaios clínicos, incluindo não apenas EGFR e ALK, mas também BRAF, ERBB2 (HER2), MET, RET e ROS1. Por exemplo, embora as alterações do ERBB2 sejam certamente mais comuns no câncer de mama, essas mesmas alterações também foram encontradas no NSCLC e, portanto, preveem a resposta à terapia direcionada com agentes anti-HER2. Especificamente, cada uma dessas alterações direcionáveis ​​adicionais indica uma probabilidade muito maior de resposta a um respectivo tratamento direcionado, embora alguns dos tratamentos sejam considerados "off-label" para câncer de pulmão (por exemplo, trastuzumabe ou afatinibe visando pacientes com alterações de ERBB2; crizotinibe para amplificação de MET e rearranjos de ROS1) ou medicamentos aprovados para câncer de pulmão (por exemplo, crizotinibe visando pacientes com rearranjos ALK).

Problemas em testes genômicos: O aumento substancial no número de alterações direcionáveis ​​recomendadas em NSCLC apresenta múltiplos desafios clínicos e logísticos para o modelo atual de teste gene a gene. Isso inclui testes não validados, alterações perdidas que poderiam ter sido combinadas com a terapia direcionada, tecido insuficiente devido a testes sequenciais ou paralelos, tempos de resposta inaceitavelmente longos e frustração e confusão do médico relacionadas a atrasos na obtenção de todos os resultados necessários e interpretação complexa de vários relatórios. Com base em publicações recentes, é razoável prever que a lista de alterações alvo que devem ser avaliadas como 'padrão de atendimento' continuará a se expandir. Essa realidade torna insustentável o atual modelo de testes individuais em um modelo gene a gene. Por exemplo, os testes tradicionais exigiriam várias modalidades, incluindo testes baseados em reação em cadeia da polimerase (PCR), sequenciamento capilar, testes baseados em hibridização in situ fluorescente (FISH) e ensaios de dimensionamento baseados em espectrometria de massa. Tecido insuficiente para suprir todos esses testes é um problema particular. A avaliação patológica tradicional, incluindo o teste para as sete alterações alvo nas diretrizes da NCCN, pode exigir mais de 26 lâminas - um requisito de tecido que geralmente está além da quantidade obtida em biópsias minimamente invasivas. As demandas competitivas por tecido escasso podem colocar os médicos em uma posição desconfortável de ter que adivinhar quais testes executar quando as lâminas estão acabando ou, alternativamente, considerar a realização de procedimentos de biópsia adicionais. Esses desafios só crescerão em complexidade à medida que as biópsias se tornarem menos invasivas, o número de marcadores moleculares e as opções terapêuticas direcionadas aumentarem e as evidências de novos marcadores se tornarem mais fortes.

FoundationOne é um perfil genômico abrangente que aplica o sequenciamento de próxima geração de uma maneira única para identificar todos os 4 tipos de alterações genômicas em todos os genes conhecidos por serem condutores inequívocos de tumores sólidos com alta precisão. O teste sequencia simultaneamente a região de codificação de 315 genes relacionados ao câncer mais íntrons de 28 genes frequentemente rearranjados ou alterados no câncer para uma profundidade média típica de cobertura superior a 500X. Cada leitura coberta representa um fragmento de DNA exclusivo para permitir a detecção altamente sensível e específica de alterações genômicas que ocorrem em baixas frequências devido à heterogeneidade do tumor, baixa pureza do tumor e pequenas amostras de tecido. O FoundationOne detecta todas as classes de alterações genômicas, incluindo substituições de base, inserções e deleções (indels), alterações no número de cópias (CNAs) e rearranjos usando uma pequena amostra FFPE de rotina (incluindo núcleo ou biópsias com agulha fina).

A Foundation Medicine colaborou recentemente com o Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) para avaliar a utilidade clínica dessa abordagem. Após as aprovações institucionais apropriadas, foi identificado um grupo de pacientes com NSCLC avançado que concluíram os testes clínicos internos no laboratório MSKCC credenciado pela CLIA e que testaram negativo para todos usando diagnósticos convencionais, e que estavam vivos e recebendo quimioterapia citotóxica sistêmica. Antes de serem testados usando o FoundationOne, 24 dos primeiros 34 desses pacientes precisaram de biópsias adicionais para concluir os testes iniciais necessários. Em 9 dos 34 casos clínicos, o FoundationOne não pôde ser realizado devido à falta de tecido disponível após as rodadas iniciais de testes MSKCC. O FoundationOne foi realizado com sucesso em 25 pacientes, revelando uma ou mais alterações genômicas ligadas a um agente direcionado com base nas diretrizes da NCCN em 36% (9/25 casos) e um agente direcionado disponível em um ensaio clínico aberto no MSKCC em 32% (8/25 casos). ) dos pacientes. Esta abordagem analisa simultaneamente os múltiplos genes e classes de alteração genômica necessários para o atendimento clínico e são prontamente adaptados para incorporar de forma eficiente uma paisagem em rápida expansão de alterações direcionáveis.

Desenho do estudo: Este é um estudo comparativo observacional não randomizado com várias coortes com base em padrões de diagnóstico médico de atendimento e status do perfil genômico biológico.

Tratamento de Indivíduos

1. Todos os pacientes elegíveis (consecutivos) com câncer de pulmão de células não pequenas em estágio IV tratados em um centro COTA serão inscritos e acompanhados neste estudo observacional.
2. Todos os médicos dos centros COTA serão lembrados de que o perfil genômico do câncer de pulmão de células não pequenas é tecnicamente possível e, em algumas circunstâncias, recomendado pelas diretrizes nacionais. Para os pacientes que têm seguro Horizon Blue Cross, o médico também será informado de que o perfil genômico FoundationOne será um teste coberto financeiramente. No entanto, será uma escolha independente do médico solicitar o teste de diagnóstico e/ou onde esse teste será realizado, sem influência da equipe de estudo do protocolo.
3. Se realizado, os resultados do perfil genômico da amostra de câncer de pulmão serão registrados no banco de dados COTA, independentemente do tipo ou local do teste.
4. O tratamento do paciente ficará a critério exclusivo do médico. O tempo até o início da terapia desde a primeira consulta oncológica e desde o momento da biópsia será registrado. O tempo desde a biópsia até o recebimento do perfil genômico também será registrado.
5. Se uma mutação no EGFR ou um rearranjo ALK for identificado, o médico será encorajado a tratar o paciente com o agente alvo aprovado de acordo com as diretrizes nacionais atuais. Se uma fusão de ROS for identificada, o médico também será encorajado a considerar o uso off-label de uma terapia direcionada aprovada (ou seja, crizotinibe).

6 Se for identificada uma mutação "acionável" que não tenha uma terapia direcionada aprovada, o médico será notificado sobre quaisquer estudos de pesquisa disponíveis que possam ser considerados. No entanto, a decisão de utilizar um agente específico ficará a critério exclusivo do médico assistente. Para expandir as oportunidades de oferecer terapias direcionadas, os centros COTA participantes serão encorajados a abrir ensaios nacionais em câncer de pulmão. A equipe do protocolo COTA se reunirá com centros individuais para auxiliar no início da pesquisa, se desejado. A elegibilidade e a participação em testes de terapia direcionada serão de acordo com os protocolos individuais. O consentimento para participação no estudo será separado deste protocolo.

7 A critério exclusivo do médico assistente, o paciente pode ser tratado com quimioterapia, radioterapia, cirurgia ou outros meios. O consentimento para esses tratamentos será obtido pela equipe de tratamento, separadamente deste estudo observacional, de acordo com as políticas e procedimentos do centro de tratamento.

8 Os pacientes serão alocados em uma das sete coortes com base na escolha do médico quanto ao uso do perfil genômico 9 Todos os pacientes serão rastreados usando o banco de dados COTA usando os campos de coleta padrão para câncer de pulmão, incluindo, entre outros, dados demográficos, histórico de tabagismo, tratamentos e toxicidades e resultados de sobrevivência.

10 Todos os pacientes completarão as pontuações de desempenho do ECOG no mínimo mensalmente de acordo com os protocolos usuais em cada centro.

11 Todos os pacientes preencherão o instrumento Relatado pelo paciente Vivendo com Câncer (LWC) no momento do diagnóstico e mensalmente a partir de então.

Avaliações de resposta e análises planejadas

1. O desfecho primário está relacionado à sobrevida global. Todos os indivíduos serão acompanhados para a sobrevivência global. A data da morte será registrada no banco de dados COTA.
2. Os endpoints primários serão a duração da sobrevida geral (mediana) e as taxas de sobrevida de 2 anos para pacientes dentro das seguintes coortes: Coortes A+B+C versus Coortes D+E+F+G (pacientes submetidos ao teste do ensaio FoundationOne versus não submetidos ao teste ) A análise será realizada para toda a população do estudo e separadamente para as histologias de câncer de pulmão de células não escamosas.
3. Os principais desfechos secundários serão a duração da sobrevida geral (mediana) e as taxas de sobrevida de 2 anos para pacientes nas seguintes coortes (comparações adicionais podem ser realizadas, incluindo análise repetida nas histologias não escamosas): Coortes A vs B vs C vs D vs E vs F vs G Coortes A+D versus Coortes B+C+E+F+G (pacientes com mutações acionáveis ​​recebendo terapias direcionadas versus aqueles que não) Coortes A+B+D+E versus Coortes C+F+G (pacientes com mutações acionáveis ​​independentemente do tratamento versus aqueles sem alvos) Coortes A+B+C+D+E+F versus Coorte G (pacientes submetidos a testes versus não submetidos a testes) Coortes A versus Coortes B+C+D+E+F+G (pacientes recebendo terapia direcionada com base no teste do ensaio FoundationOne versus não)
4. A frequência de mutações genômicas documentadas pelo ensaio FoundationOne ou qualquer outro perfil molecular será registrada
5. Um ponto final secundário será determinar se a identificação de mutações genômicas acionáveis ​​é aumentada com o ensaio FoundationOne versus outras metodologias. A taxa retrospectiva de identificação mutacional de RCCA foi de 22% usando testes não baseados na Foundation Medicine. Além disso (e outras comparações históricas), será realizada uma comparação da taxa de mutação identificada nas Coortes A+B+C vs Coortes D+E+F. A análise será realizada em toda a coorte e nas histologias não escamosas.
6. O custo total do atendimento será obtido por meio de fontes COTA, conforme disponíveis.
7. Um endpoint secundário será determinar se o uso do teste FoundationOne impacta os custos totais. Várias comparações serão realizadas, incluindo uma comparação de Coortes A+B+C vs D+E+F+G (FM vs não), uma comparação de A+B+C vs D+E+F (FM vs outros testes genômicos) , uma comparação de A+D vs B+C+E+F+G (terapia direcionada usada vs não)
8. A dosagem de medicamentos e toxicidades serão registradas de acordo com os padrões COTA
9. Análises de qualidade de vida serão realizadas