Genomische profilering bij eerder onbehandelde gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker

Het begrip van NSCLC ondergaat een snelle evolutie van één ziekte die wordt behandeld met empirisch gekozen, dure cytotoxische chemotherapieën, beladen met nadelige effecten en voordelen die slechts weken of een paar maanden aanhouden, naar een snelgroeiende reeks genomisch gedefinieerde ziekten die kunnen worden gekoppeld aan gerichte therapieën met duidelijk verbeterde resultaten, waaronder responspercentages van 70-80% en overlevingskansen die vaak in jaren in plaats van maanden worden gemeten. De behoefte aan uitgebreide genomische profileringstests die geschikt zijn voor de groeiende lijst van genomische markers zonder nieuwe biopsieën of stijgende kosten, is niet alleen een gemak, maar ook een medische noodzaak.

In oktober 2014 heeft het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) specifiek aanbevolen dat patiënten met uitgezaaide NSCLC "brede moleculaire profilering" ondergaan met als doel zeldzame driver-mutaties te identificeren waarvoor mogelijk al effectieve medicijnen beschikbaar zijn, of om patiënten op passende wijze te adviseren over de beschikbaarheid van klinische onderzoeken, waaronder niet alleen EGFR en ALK, maar ook BRAF, ERBB2 (HER2), MET, RET en ROS1. Hoewel ERBB2-veranderingen zeker vaker voorkomen bij borstkanker, zijn dezelfde veranderingen bijvoorbeeld ook gevonden bij NSCLC en zouden ze dus de respons op gerichte therapie met anti-HER2-middelen voorspellen. In het bijzonder wijst elk van deze extra richtbare veranderingen op een sterk verhoogde waarschijnlijkheid van respons op een respectieve gerichte behandeling, ook al zouden sommige behandelingen als 'off-label' voor longkanker worden beschouwd (bijv. trastuzumab of afatinib gericht op patiënten met ERBB2-veranderingen; crizotinib voor MET-amplificatie en ROS1-herrangschikkingen), of on-label geneesmiddelen die zijn goedgekeurd voor longkanker (bijv. crizotinib gericht op patiënten met ALK-herschikkingen).

Problemen bij genomische tests: de substantiële toename van het aantal aanbevolen richtbare veranderingen in NSCLC vormt meerdere klinische en logistieke uitdagingen voor het huidige model van gen-voor-gen testen. Deze omvatten niet-gevalideerde tests, gemiste wijzigingen die hadden kunnen worden gekoppeld aan gerichte therapie, onvoldoende weefsel als gevolg van sequentiële of parallelle tests, onaanvaardbaar lange doorlooptijden, en frustratie en verwarring bij artsen in verband met vertragingen bij het verkrijgen van alle benodigde resultaten en complexe interpretatie van meerdere rapporten. Op basis van recente publicaties is het redelijk om te verwachten dat de lijst met doelbare veranderingen die als 'standaardbehandeling' moeten worden beoordeeld, alleen maar zal blijven groeien. Deze realiteit maakt het huidige model van individuele tests in een gen-voor-gen-model onhoudbaar. Traditionele tests zouden bijvoorbeeld meerdere modaliteiten vereisen, waaronder op polymerasekettingreactie (PCR) gebaseerde tests, capillaire sequencing, op fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) gebaseerde tests en op massaspectrometrie gebaseerde dimensioneringsassays. Onvoldoende weefsel om al deze tests uit te voeren is een bijzonder probleem. Traditionele pathologische evaluatie, inclusief testen voor de zeven richtbare wijzigingen in de NCCN-richtlijnen, kan meer dan 26 dia's vereisen - een weefselvereiste die meestal hoger is dan de hoeveelheid die wordt verkregen met minimaal invasieve biopsieën. Concurrerende vraag naar schaars weefsel kan clinici in een ongemakkelijke positie brengen om te moeten raden welke tests moeten worden uitgevoerd wanneer de objectglaasjes opraken, of om te overwegen aanvullende biopsieprocedures uit te voeren. Deze uitdagingen zullen alleen maar toenemen naarmate biopsieën minder invasief worden, het aantal moleculaire markers en gerichte therapeutische opties toeneemt en het bewijs voor nieuwere markers sterker wordt.

FoundationOne is een uitgebreid genomisch profiel dat sequencing van de volgende generatie op een unieke manier toepast om alle 4 soorten genomische veranderingen in alle genen waarvan bekend is dat ze ondubbelzinnige oorzaken van solide tumoren zijn, met hoge nauwkeurigheid te identificeren. De test sequenteert tegelijkertijd het coderende gebied van 315 kankergerelateerde genen plus introns van 28 genen die vaak herschikt of veranderd zijn bij kanker tot een typische mediane dekkingsdiepte van meer dan 500X. Elke gedekte uitlezing vertegenwoordigt een uniek DNA-fragment om de zeer gevoelige en specifieke detectie van genomische veranderingen mogelijk te maken die bij lage frequenties optreden als gevolg van tumorheterogeniteit, lage tumorzuiverheid en kleine weefselmonsters. FoundationOne detecteert alle klassen van genomische veranderingen, inclusief basesubstituties, inserties en deleties (indels), copy number changes (CNA's) en herschikkingen met behulp van een klein, routinematig FFPE-monster (inclusief kern- of fijnenaaldbiopten).

Foundation Medicine werkte onlangs samen met het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) om de klinische bruikbaarheid van deze aanpak te evalueren. Na de juiste institutionele goedkeuringen werd een groep patiënten met gevorderde NSCLC geïdentificeerd die in-house klinische tests hadden voltooid in het CLIA-geaccrediteerde MSKCC-laboratorium en die negatief testten voor alle patiënten met conventionele diagnostiek, en die in leven waren en systemische cytotoxische chemotherapie kregen. Voordat ze werden getest met FoundationOne, hadden 24 van de eerste 34 van dergelijke patiënten aanvullende biopsieën nodig om de initiële vereiste tests te voltooien. In 9 van de 34 klinische gevallen kon FoundationOne niet worden uitgevoerd wegens gebrek aan beschikbaar weefsel na de eerste MSKCC-testrondes. FoundationOne werd met succes uitgevoerd bij 25 patiënten waarbij een of meer genomische veranderingen werden ontdekt gekoppeld aan een gericht middel op basis van NCCN-richtlijnen in 36% (9/25 gevallen) en een gericht middel beschikbaar in een open klinische studie bij MSKCC in 32% (8/25 ) van patiënten. Deze aanpak analyseert tegelijkertijd de meerdere genen en klassen van genomische veranderingen die nodig zijn voor klinische zorg en kan gemakkelijk worden aangepast om efficiënt een snel groeiend landschap van doelbare veranderingen op te nemen.

Onderzoeksopzet: dit is een niet-gerandomiseerde observationele vergelijkende studie met verschillende cohorten op basis van diagnostische zorgpatronen van artsen en biologische genomische profielstatus.

Behandeling van onderwerpen

1. Alle in aanmerking komende patiënten (opeenvolgend) met stadium IV niet-kleincellige longkanker die in een COTA-centrum worden behandeld, zullen worden ingeschreven en gevolgd in deze observationele studie.
2. Alle artsen in COTA-centra zullen eraan worden herinnerd dat genomische profilering van niet-kleincellige longkanker technisch mogelijk is en onder bepaalde omstandigheden wordt aanbevolen volgens nationale richtlijnen. Voor patiënten die een Horizon Blue Cross-verzekering hebben, wordt de arts ook geïnformeerd dat het FoundationOne-genomisch profiel een financieel gedekte test zal zijn. Het is echter de onafhankelijke keuze van de arts om diagnostisch onderzoek te bestellen en/of waar dit onderzoek zal worden uitgevoerd, zonder invloed van het protocolstudieteam.
3. Indien uitgevoerd, zullen de resultaten van genomische profilering van het longkankerspecimen worden vastgelegd in de COTA-database, ongeacht het type of de plaats van testen.
4. De behandeling van de patiënt is uitsluitend ter beoordeling van de arts. De tijd tot het begin van de therapie vanaf het eerste oncologische bezoek en vanaf het moment van de biopsie wordt geregistreerd. De tijd vanaf biopsie tot ontvangst van genomische profilering zal ook worden geregistreerd.
5. Als een mutatie in EGFR of een ALK-herschikking wordt vastgesteld, zal de arts worden aangemoedigd om de patiënt te behandelen met het goedgekeurde gerichte middel volgens de huidige nationale richtlijnen. Als een ROS-fusie wordt geïdentificeerd, zal de arts ook worden aangemoedigd om off-label gebruik van een goedgekeurde gerichte therapie (dwz crizotinib) te overwegen.

6 Als een "bruikbare" mutatie wordt geïdentificeerd waarvoor geen goedgekeurde gerichte therapie bestaat, wordt de arts op de hoogte gebracht van alle beschikbare onderzoeken die kunnen worden overwogen. De beslissing om een ​​specifiek middel te gebruiken, is echter uitsluitend ter beoordeling van de behandelend arts. Om de mogelijkheden om gerichte therapieën aan te bieden uit te breiden, zullen deelnemende COTA-centra worden aangemoedigd om nationale onderzoeken naar longkanker te openen. Het COTA-protocolteam zal, indien gewenst, individuele centra ontmoeten om te helpen bij het opstarten van onderzoek. Geschiktheid voor en deelname aan onderzoeken naar gerichte therapie vindt plaats volgens de individuele protocollen. Toestemming voor deelname aan het onderzoek staat los van dit protocol.

7 Naar uitsluitend oordeel van de behandelend arts kan de patiënt worden behandeld met chemotherapie, radiotherapie, chirurgie of andere middelen. Toestemming voor deze behandelingen zal worden verkregen door het behandelteam, los van deze observatiestudie, in overeenstemming met het beleid en de procedures van het behandelcentrum.

8 Patiënten zullen worden toegewezen aan een van de zeven cohorten op basis van de keuze van de arts voor het gebruik van genomische profilering. 9 Alle patiënten zullen worden gevolgd met behulp van de COTA-database met behulp van de standaard verzamelvelden voor longkanker, inclusief maar niet beperkt tot demografische gegevens, rookgeschiedenis, behandelingen en toxiciteiten en overlevingsresultaten.

10 Alle patiënten zullen de ECOG-prestatiescores minimaal maandelijks voltooien volgens de gebruikelijke protocollen in elk centrum.

11 Alle patiënten vullen het door de patiënt gerapporteerde Leven met Kanker (LWC)-instrument in op het moment van diagnose en daarna maandelijks .

Responsbeoordelingen en geplande analyses

1. Het primaire eindpunt is gerelateerd aan de algehele overleving. Alle proefpersonen zullen worden gevolgd voor algehele overleving. Datum van overlijden wordt opgenomen in de COTA-database.
2. De primaire eindpunten zijn de totale overlevingsduur (mediaan) en de overlevingspercentages na 2 jaar voor patiënten binnen de volgende cohorten: Cohorten A+B+C versus Cohorten D+E+F+G (patiënten die een FoundationOne-assaytest ondergaan vs. ) De analyse zal worden uitgevoerd voor de volledige onderzoekspopulatie en afzonderlijk voor de histologieën van niet-plaveiselcellongkanker.
3. De belangrijkste secundaire eindpunten zijn de totale overlevingsduur (mediaan) en de overlevingspercentages na 2 jaar voor patiënten binnen de volgende cohorten (aanvullende vergelijkingen kunnen worden uitgevoerd, waaronder herhaalde analyse in de niet-squameuze histologieën): Cohorten A versus B versus C versus D versus E versus F versus G Cohorten A+D versus Cohorten B+C+E+F+G (patiënten met bruikbare mutaties die gerichte therapieën krijgen versus patiënten die geen gerichte therapie krijgen) Cohorten A+B+D+E versus Cohorten C+F+G (patiënten met bruikbare mutaties ongeacht de behandeling vs degenen zonder doelwitten) Cohort A+B+C+D+E+F versus Cohort G (patiënten die worden getest versus niet worden getest) Cohort A versus Cohorts B+C+D+E+F+G (patiënten die gerichte therapie krijgen op basis van FoundationOne assay testen versus niet)
4. Frequentie van genomische mutaties zoals gedocumenteerd door FoundationOne-assay of enige andere moleculaire profilering zal worden geregistreerd
5. Een secundair eindpunt zal zijn om te bepalen of de identificatie van bruikbare genomische mutaties wordt verhoogd met de FoundationOne-assay in vergelijking met andere methodologieën. Het retrospectieve RCCA-percentage van mutatie-identificatie was 22% met behulp van niet-Foundation Medicine-testen. Daarnaast (en andere historische vergelijkingen) zal een vergelijking worden gemaakt van het geïdentificeerde mutatiepercentage in cohorten A+B+C versus cohorten D+E+F. De analyse zal worden uitgevoerd in het volledige cohort en de niet-squameuze histologieën.
6. De totale kosten van zorg zullen worden verkregen via COTA-bronnen, indien beschikbaar.
7. Een secundair eindpunt zal zijn om te bepalen of het gebruik van de FoundationOne-test van invloed is op de totale kosten. Er zullen verschillende vergelijkingen worden uitgevoerd, waaronder een vergelijking van cohorten A+B+C versus D+E+F+G (FM versus niet), een vergelijking van A+B+C versus D+E+F (FM versus andere genomische testen). , een vergelijking van A+D versus B+C+E+F+G (gerichte therapie gebruikt versus niet)
8. Dosering van medicijnen en toxiciteiten worden geregistreerd volgens de COTA-normen
9. Er worden levenskwaliteitsanalyses uitgevoerd