Profilo genomico nel carcinoma polmonare metastatico non a piccole cellule precedentemente non trattato

La comprensione del NSCLC sta subendo una rapida evoluzione da una malattia trattata con chemioterapie citotossiche scelte empiricamente, costose, cariche di effetti avversi e benefici che durano solo settimane o pochi mesi, a un insieme in rapida crescita di malattie genomicamente definite che possono essere abbinate a mirati terapie con esiti notevolmente migliorati, compresi tassi di risposta del 70-80% e sopravvivenze spesso misurate in anni anziché in mesi. La necessità di test di profilazione genomica completi in grado di accogliere l'elenco in espansione di marcatori genomici senza la necessità di nuove biopsie o l'aumento dei costi non è solo una comodità, ma una necessità medica.

Nell'ottobre 2014, il National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ha specificamente raccomandato che i pazienti con NSCLC metastatico vengano sottoposti a un "ampio profilo molecolare" con l'obiettivo di identificare mutazioni driver rare per le quali potrebbero essere già disponibili farmaci efficaci o di consigliare adeguatamente i pazienti in merito alla disponibilità di studi clinici, inclusi non solo EGFR e ALK, ma anche BRAF, ERBB2 (HER2), MET, RET e ROS1. Ad esempio, mentre le alterazioni di ERBB2 sono certamente più comuni nel carcinoma mammario, queste stesse alterazioni sono state riscontrate anche nel NSCLC e quindi predirebbero la risposta alla terapia mirata con agenti anti-HER2. Nello specifico, ciascuna di queste ulteriori alterazioni mirate indica una probabilità notevolmente aumentata di risposta a un rispettivo trattamento mirato, anche se alcuni dei trattamenti sarebbero considerati "off-label" per il cancro del polmone (ad es. trastuzumab o afatinib destinati a pazienti con alterazioni di ERBB2; crizotinib per l'amplificazione MET e i riarrangiamenti di ROS1) o farmaci in marca approvati per il cancro del polmone (ad es. crizotinib mirato a pazienti con riarrangiamenti ALK).

Problemi nei test genomici: il sostanziale aumento del numero di alterazioni mirate raccomandate nel NSCLC presenta molteplici sfide cliniche e logistiche per l'attuale modello di test gene per gene. Questi includono test non convalidati, alterazioni mancate che avrebbero potuto essere abbinate a una terapia mirata, tessuto insufficiente a causa di test sequenziali o paralleli, tempi di risposta inaccettabilmente lunghi e frustrazione e confusione del medico relative a ritardi nell'ottenimento di tutti i risultati necessari e interpretazione complessa di molteplici rapporti. Sulla base delle recenti pubblicazioni, è ragionevole prevedere che l'elenco delle alterazioni mirabili che dovrebbero essere valutate come "standard di cura" continuerà ad espandersi. Questa realtà rende insostenibile l'attuale modello di test individuali in un modello gene per gene. Ad esempio, i test tradizionali richiederebbero più modalità, inclusi test basati sulla reazione a catena della polimerasi (PCR), sequenziamento capillare, test basati sull'ibridazione in situ fluorescente (FISH) e test di dimensionamento basati sulla spettrometria di massa. Il tessuto insufficiente per fornire tutti questi test è un problema particolare. La valutazione patologica tradizionale, compreso il test per le sette alterazioni mirate nelle linee guida NCCN, può richiedere più di 26 vetrini, un requisito di tessuto che di solito è superiore alla quantità ottenuta da biopsie minimamente invasive. Le richieste contrastanti di tessuto scarso possono mettere i medici nella scomoda posizione di dover indovinare quali test eseguire quando i vetrini si stanno esaurendo o, in alternativa, prendere in considerazione l'esecuzione di ulteriori procedure di biopsia. Queste sfide aumenteranno solo in complessità man mano che le biopsie diventeranno meno invasive, il numero di marcatori molecolari e le opzioni terapeutiche mirate aumenteranno e le prove per nuovi marcatori diventeranno più forti.

FoundationOne è un profilo genomico completo che applica il sequenziamento di nuova generazione in un modo unico per identificare tutti e 4 i tipi di alterazioni genomiche in tutti i geni noti per essere driver inequivocabili di tumori solidi con elevata precisione. Il test sequenzia simultaneamente la regione codificante di 315 geni correlati al cancro più gli introni di 28 geni spesso riarrangiati o alterati nel cancro fino a una tipica profondità di copertura mediana superiore a 500 volte. Ogni lettura coperta rappresenta un frammento di DNA univoco per consentire il rilevamento altamente sensibile e specifico delle alterazioni genomiche che si verificano a basse frequenze a causa dell'eterogeneità del tumore, della bassa purezza del tumore e di piccoli campioni di tessuto. FoundationOne rileva tutte le classi di alterazioni genomiche, incluse sostituzioni di basi, inserzioni e delezioni (indel), alterazioni del numero di copie (CNA) e riarrangiamenti utilizzando un piccolo campione FFPE di routine (incluse biopsie con ago sottile o con nucleo).

Foundation Medicine ha recentemente collaborato con il Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) per valutare l'utilità clinica di questo approccio. Dopo le opportune approvazioni istituzionali, è stato identificato un gruppo di pazienti con NSCLC avanzato che avevano completato i test clinici interni nel laboratorio MSKCC accreditato CLIA e che erano risultati negativi a tutti i test diagnostici convenzionali e che erano vivi e sottoposti a chemioterapia citotossica sistemica. Prima di essere testati utilizzando FoundationOne, 24 dei primi 34 pazienti di questo tipo avevano richiesto ulteriori biopsie per completare i test richiesti iniziali. In 9 dei 34 casi clinici, non è stato possibile eseguire FoundationOne a causa della mancanza di tessuto disponibile dopo i cicli iniziali di test MSKCC. FoundationOne è stato eseguito con successo su 25 pazienti scoprendo una o più alterazioni genomiche legate a un agente mirato basato sulle linee guida NCCN nel 36% (9/25 casi) e un agente mirato disponibile in uno studio clinico aperto presso MSKCC nel 32% (8/25 casi) ) dei pazienti. Questo approccio analizza simultaneamente i molteplici geni e classi di alterazione genomica richiesti per l'assistenza clinica e sono prontamente adattati per incorporare in modo efficiente un panorama in rapida espansione di alterazioni mirabili.

Disegno dello studio: si tratta di uno studio comparativo osservazionale non randomizzato con varie coorti basato sui modelli diagnostici di cura del medico e sullo stato del profilo genomico biologico.

Trattamento dei soggetti

1. Tutti i pazienti eleggibili (consecutivamente) con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV trattati presso un centro COTA saranno arruolati e seguiti in questo studio osservazionale.
2. A tutti i medici dei centri COTA verrà ricordato che il profilo genomico del carcinoma polmonare non a piccole cellule è tecnicamente possibile e in alcune circostanze raccomandato dalle linee guida nazionali. Per quei pazienti che hanno un'assicurazione Horizon Blue Cross, il medico verrà anche informato che il profilo genomico FoundationOne sarà un test coperto finanziariamente. Sarà comunque una scelta indipendente del medico se ordinare test diagnostici e/o dove verranno eseguiti questi test, senza l'influenza del team di studio del protocollo.
3. Se eseguito, i risultati del profilo genomico del campione di carcinoma polmonare verranno registrati nel database COTA, indipendentemente dal tipo o dal sito di test.
4. Il trattamento del paziente sarà a sola discrezione del medico. Verrà registrato il tempo di inizio della terapia dalla prima visita oncologica e dal momento della biopsia. Verrà registrato anche il tempo dalla biopsia alla ricezione del profilo genomico.
5. Se viene identificata una mutazione in EGFR o un riarrangiamento di ALK, il medico sarà incoraggiato a trattare il paziente con l'agente mirato approvato secondo le attuali linee guida nazionali. Se viene identificata una fusione di ROS, il medico sarà anche incoraggiato a prendere in considerazione l'uso off-label di una terapia mirata approvata (es. crizotinib).

6 Se viene identificata una mutazione "perseguibile" che non dispone di una terapia mirata approvata, il medico verrà informato di eventuali studi di ricerca disponibili che potrebbero essere presi in considerazione. Tuttavia, la decisione di utilizzare un agente specifico sarà a sola discrezione del medico curante. Per espandere le opportunità di offrire terapie mirate, i centri COTA partecipanti saranno incoraggiati ad aprire studi nazionali sul cancro del polmone. Il team del protocollo COTA incontrerà i singoli centri per assistere l'avvio della ricerca, se lo si desidera. L'ammissibilità e la partecipazione a studi terapeutici mirati dipenderanno dai singoli protocolli. Il consenso per la partecipazione allo studio sarà separato da questo protocollo.

7 A sola discrezione del medico curante, il paziente può essere trattato con chemioterapia, radioterapia, chirurgia o altri mezzi. Il consenso per questi trattamenti sarà ottenuto dal team di trattamento, separato da questo studio osservazionale, in conformità con le politiche e le procedure del centro di cura.

8 I pazienti saranno assegnati in una delle sette coorti in base alla scelta dei medici sull'uso del profilo genomico 9 Tutti i pazienti saranno monitorati utilizzando il database COTA utilizzando i campi di raccolta standard per il cancro del polmone, inclusi ma non limitati a dati demografici, storia del fumo, trattamenti e tossicità ed esiti di sopravvivenza.

10 Tutti i pazienti completeranno i punteggi delle prestazioni ECOG almeno una volta al mese secondo i normali protocolli in ciascun centro.

11 Tutti i pazienti completeranno lo strumento Living with Cancer (LWC) segnalato dal paziente al momento della diagnosi e successivamente ogni mese .

Valutazioni della risposta e analisi pianificate

1. L'endpoint primario è correlato alla sopravvivenza globale. Tutti i soggetti saranno seguiti per la sopravvivenza globale. La data di morte verrà registrata nel database COTA.
2. Gli endpoint primari saranno la durata della sopravvivenza globale (mediana) e i tassi di sopravvivenza a 2 anni per i pazienti all'interno delle seguenti coorti: coorti A+B+C rispetto a coorti D+E+F+G (pazienti sottoposti a test del test FoundationOne vs non sottoposti a test ) L'analisi sarà eseguita per l'intera popolazione in studio e separatamente per le istologie di carcinoma polmonare a cellule non squamose.
3. Gli endpoint secondari chiave saranno la durata della sopravvivenza globale (mediana) e i tassi di sopravvivenza a 2 anni per i pazienti all'interno delle seguenti coorti (è possibile eseguire ulteriori confronti includendo l'analisi ripetuta nelle istologie non squamose): Coorti A vs B vs C vs D vs E vs F vs G Coorti A+D vs Coorti B+C+E+F+G (pazienti con mutazioni attivabili che ricevono terapie mirate vs quelli no) Coorti A+B+D+E vs Coorti C+F+G (pazienti con mutazioni attuabili indipendentemente dal trattamento rispetto a quelle senza target) Coorti A+B+C+D+E+F rispetto a Coorte G (pazienti sottoposti a test vs non sottoposti a test) Coorte A rispetto a Coorti B+C+D+E+F+G (pazienti che ricevono una terapia mirata basata sul test del dosaggio FoundationOne vs no)
4. Verrà registrata la frequenza delle mutazioni genomiche come documentato dal test FoundationOne o qualsiasi altro profilo molecolare
5. Un endpoint secondario sarà determinare se l'identificazione di mutazioni genomiche utilizzabili è aumentata con il test FoundationOne rispetto ad altre metodologie. Il tasso retrospettivo di identificazione mutazionale dell'RCCA è stato del 22% utilizzando i test non Foundation Medicine. Oltre a questo (e ad altri confronti storici) verrà eseguito un confronto tra il tasso di mutazione identificato nelle coorti A+B+C rispetto alle coorti D+E+F. L'analisi sarà eseguita nell'intera coorte e nelle istologie non squamose.
6. Il costo totale dell'assistenza sarà ottenuto tramite le fonti COTA disponibili.
7. Un endpoint secondario sarà determinare se l'uso del test FoundationOne influisce sui costi totali. Verranno eseguiti diversi confronti tra cui un confronto tra le coorti A+B+C vs D+E+F+G (FM vs no), un confronto tra A+B+C vs D+E+F (FM vs altri test genomici) , un confronto tra A+D vs B+C+E+F+G (terapia mirata utilizzata vs non)
8. Il dosaggio di farmaci e tossicità sarà registrato secondo gli standard COTA
9. Verranno eseguite analisi della qualità della vita