이전에 치료받지 않은 전이성 비소세포폐암의 게놈 프로파일링

NSCLC에 대한 이해는 경험적으로 선택한 값비싼 세포 독성 화학 요법으로 치료되는 한 가지 질병에서 단 몇 주 또는 몇 달 동안만 부작용과 이점이 지속되는 질병에서 빠르게 성장하는 유전학적으로 정의된 질병 세트로 빠르게 진화하고 있습니다. 70-80%의 반응률과 종종 몇 달이 아닌 몇 년으로 측정되는 생존을 포함하여 현저하게 개선된 결과를 가진 치료법. 새로운 생검이나 비용 상승을 필요로 하지 않고 확장되는 게놈 마커 목록을 수용할 수 있는 포괄적인 게놈 프로파일링 테스트에 대한 필요성은 단순한 편의가 아니라 의학적 필요성입니다.

2014년 10월, NCCN(National Comprehensive Cancer Network)은 특히 전이성 NSCLC 환자가 효과적인 약물을 이미 사용할 수 있는 희귀 드라이버 돌연변이를 식별하거나 가용성에 대해 환자에게 적절하게 조언할 목적으로 "광범위한 분자 프로파일링"을 수행할 것을 권장했습니다. EGFR 및 ALK뿐만 아니라 BRAF, ERBB2(HER2), MET, RET 및 ROS1을 포함하는 임상 시험의 수. 예를 들어, ERBB2 변이는 확실히 유방암에서 더 흔한 반면, 이러한 동일한 변이는 NSCLC에서도 발견되었으며 따라서 항-HER2 제제를 사용한 표적 치료에 대한 반응을 예측할 수 있습니다. 구체적으로, 이러한 각각의 추가 표적 변경은 각각의 표적 치료법에 대한 반응 가능성이 크게 증가했음을 나타냅니다. ERBB2 변이가 있는 환자를 대상으로 하는 트라스투주맙 또는 아파티닙; MET 증폭 및 ROS1 재배열을 위한 크리조티닙) 또는 폐암에 대해 승인된 라벨이 있는 약물(예: ALK 재배열 환자를 대상으로 하는 크리조티닙).

게놈 테스트의 문제: NSCLC에서 권장되는 표적 변경의 수가 상당히 증가함에 따라 현재 유전자별 테스트 모델에 여러 임상 및 물류 문제가 발생합니다. 여기에는 검증되지 않은 테스트, 표적 치료에 일치시킬 수 있는 누락된 변경, 순차적 또는 병렬 테스트로 인한 불충분한 조직, 허용할 수 없을 정도로 긴 처리 시간, 필요한 모든 결과를 얻는 데 지연과 관련된 의사의 좌절과 혼란, 여러 가지 복잡한 해석이 포함됩니다. 보고합니다. 최근 간행물에 따르면 '치료 표준'으로 평가되어야 하는 대상 변경 목록이 계속 확장될 것이라고 예상하는 것이 합리적입니다. 이러한 현실은 유전자별 모델에서 개별 테스트의 현재 모델을 지속 불가능하게 만듭니다. 예를 들어 기존의 테스트에는 중합효소 연쇄 반응(PCR) 기반 테스트, 모세관 시퀀싱, FISH(형광 in situ hybridization) 기반 테스트 및 질량 분석 기반 크기 분석을 비롯한 여러 양식이 필요합니다. 이러한 모든 검사를 제공하기에 불충분한 조직이 특별한 문제입니다. NCCN 가이드라인의 7가지 표적 변경에 대한 테스트를 포함한 기존의 병리학적 평가에는 26개 이상의 슬라이드가 필요할 수 있습니다. 이는 일반적으로 최소 침습 생검에서 얻은 양보다 많은 조직 요구 사항입니다. 희소한 조직에 대한 경쟁적인 요구로 인해 임상의는 슬라이드가 부족할 때 어떤 테스트를 실행할지 추측해야 하거나 추가 생검 절차 수행을 고려해야 하는 불편한 위치에 놓일 수 있습니다. 이러한 문제는 생검이 덜 침습적이 되고, 분자 마커 및 표적 치료 옵션의 수가 증가하고, 새로운 마커에 대한 증거가 더 강해짐에 따라 복잡성이 증가할 뿐입니다.

FoundationOne은 고유한 방식으로 차세대 시퀀싱을 적용하여 고형 종양의 명확한 동인으로 알려진 모든 유전자에서 4가지 유형의 게놈 변경을 높은 정확도로 식별하는 포괄적인 게놈 프로파일입니다. 이 테스트는 315개의 암 관련 유전자의 코딩 영역과 암에서 종종 재배열되거나 변경되는 28개의 유전자의 인트론을 500X보다 큰 범위의 전형적인 중간 깊이로 시퀀싱합니다. 각 Covered read는 종양 이질성, 낮은 종양 순도 및 작은 조직 샘플로 인해 낮은 빈도로 발생하는 게놈 변경을 매우 민감하고 특이적으로 감지할 수 있는 고유한 DNA 단편을 나타냅니다. FoundationOne은 소량의 일상적인 FFPE 샘플(코어 또는 세침 생검 포함)을 사용하여 염기 치환, 삽입 및 결실(indel), 복제수 변경(CNA) 및 재배열을 포함한 모든 종류의 게놈 변경을 감지합니다.

Foundation Medicine은 최근 MSKCC(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)와 협력하여 이 접근법의 임상적 유용성을 평가했습니다. 적절한 기관 승인 후 CLIA 인증 MSKCC 실험실에서 사내 임상 테스트를 완료하고 기존 진단을 사용하여 모두 음성으로 테스트되었으며 살아 있고 전신 세포 독성 화학 요법을 받고 있는 진행성 NSCLC 환자 그룹이 확인되었습니다. FoundationOne을 사용하여 테스트하기 전에, 처음 34명의 환자 중 24명이 초기 필수 테스트를 완료하기 위해 추가 생검이 필요했습니다. 34건의 임상 사례 중 9건에서 MSKCC 테스트의 초기 라운드 후 사용 가능한 조직이 부족하여 FoundationOne을 수행할 수 없었습니다. FoundationOne은 36%(9/25 사례)에서 NCCN 가이드라인에 기반한 표적 제제와 연결된 하나 이상의 게놈 변형을 발견한 25명의 환자에서 성공적으로 수행되었으며 32%(8/25 사례)에서 MSKCC의 공개 임상 시험에서 사용 가능한 표적 제제를 발견했습니다. ) 환자. 이 접근 방식은 임상 치료에 필요한 여러 유전자 및 게놈 변경 클래스를 동시에 분석하고 빠르게 확장되는 표적 변경 환경을 효율적으로 통합하도록 쉽게 조정됩니다.

연구 설계: 이것은 의사의 치료 진단 패턴 및 생물학적 게놈 프로필 상태를 기반으로 다양한 코호트를 사용한 비무작위 관찰 비교 연구입니다.

피험자의 치료

1. COTA 센터에서 치료받은 IV기 비소세포폐암에 걸린 모든 적격 환자(연속)가 이 관찰 연구에 등록되고 추적될 것입니다.
2. COTA 센터의 모든 의사는 비소세포폐암의 게놈 프로파일링이 기술적으로 가능하며 일부 상황에서는 국가 지침에 따라 권장된다는 점을 상기할 것입니다. Horizon Blue Cross 보험이 있는 환자의 경우 의사는 FoundationOne 게놈 프로필이 재정적으로 보장되는 테스트라는 정보도 받게 됩니다. 그러나 프로토콜 연구 팀의 영향 없이 진단 테스트를 주문할지 여부 및/또는 이 테스트를 수행할 위치는 의사의 독립적인 선택입니다.
3. 수행되는 경우 폐암 표본의 게놈 프로파일링 결과는 검사 유형이나 부위에 관계없이 COTA 데이터베이스에 기록됩니다.
4. 환자의 치료는 전적으로 의사의 재량에 따릅니다. 첫 번째 종양학 방문부터 치료 시작까지의 시간과 생검 시간부터 기록됩니다. 생검에서 게놈 프로파일링 수신까지의 시간도 기록됩니다.
5. EGFR의 돌연변이 또는 ALK 재배열이 확인되면 의사는 현재 국가 지침에 따라 승인된 표적 제제로 환자를 치료하도록 권장됩니다. ROS 융합이 확인되면 의사는 승인된 표적 치료제(즉, 크리조티닙)의 허가 외 사용을 고려하도록 권장됩니다.

6 승인된 표적 요법이 없는 "실행 가능한" 돌연변이가 확인되면 의사에게 고려될 수 있는 모든 사용 가능한 연구 시험에 대한 통지를 받게 됩니다. 그러나 특정 약제를 사용하는 결정은 담당 의사의 단독 재량에 따릅니다. 표적 치료법을 제공할 수 있는 기회를 확대하기 위해 참여하는 COTA 센터는 폐암에 대한 국가 시험을 열도록 권장됩니다. COTA 프로토콜 팀은 원하는 경우 연구 시작을 지원하기 위해 개별 센터와 만날 것입니다. 표적 치료 시험에 대한 적격성 및 참여는 개별 프로토콜에 따라 결정됩니다. 연구 참여에 대한 동의는 이 프로토콜과 별개입니다.

7 담당 의사의 재량에 따라 환자는 화학 요법, 방사선 요법, 수술 또는 기타 수단으로 치료를 받을 수 있습니다. 이러한 치료에 대한 동의는 치료 센터의 정책 및 절차에 따라 이 관찰 연구와 별도로 치료 팀에 의해 얻어질 것입니다.

8 환자는 의사가 선택한 게놈 프로파일링 사용에 따라 7개 코호트 중 하나로 할당됩니다. 9 모든 환자는 폐암에 대한 표준 수집 필드를 사용하여 COTA 데이터베이스를 사용하여 추적됩니다. 독성 및 생존 결과.

10 모든 환자는 각 센터에서 일반적인 프로토콜에 따라 최소 매월 ECOG 성능 점수를 완료합니다.

11 모든 환자는 진단 시점과 그 후 매월 환자 보고 암 생활(Living with Cancer, LWC) 도구를 작성합니다.

응답 평가 및 계획된 분석

1. 1차 종점은 전반적인 생존과 관련이 있습니다. 모든 피험자는 전체 생존을 위해 추적될 것입니다. 사망 날짜는 COTA 데이터베이스에 기록됩니다.
2. 1차 종점은 전체 생존 기간(중앙값) 및 다음 코호트 내 환자의 2년 생존율입니다: 코호트 A+B+C 대 코호트 D+E+F+G(FoundationOne 분석 테스트를 받는 환자 대 테스트를 받지 않는 환자 ) 분석은 전체 연구 모집단에 대해 그리고 비편평 세포 폐암 조직학에 대해 개별적으로 수행될 것입니다.
3. 주요 2차 종료점은 전체 생존 기간(중앙값) 및 다음 코호트 내 환자의 2년 생존율입니다(비편평 조직학에서 반복 분석을 포함하여 추가 비교가 수행될 수 있음): 코호트 A 대 B 대 C 대 D vs E vs F vs G 코호트 A+D vs 코호트 B+C+E+F+G(표적 요법을 받는 실행 가능한 돌연변이가 있는 환자 vs 그렇지 않은 환자) 코호트 A+B+D+E vs 코호트 C+F+G(환자 치료와 관계없이 실행 가능한 돌연변이가 있는 경우 vs 표적이 없는 경우) 코호트 A+B+C+D+E+F 대 코호트 G(검사를 받는 환자 대 검사를 받지 않는 환자) 코호트 A 대 코호트 B+C+D+E+F+G (FoundationOne 분석 테스트를 기반으로 표적 치료를 받는 환자와 그렇지 않은 환자)
4. FoundationOne 분석 또는 기타 분자 프로파일링에 의해 문서화된 게놈 돌연변이의 빈도가 기록됩니다.
5. 2차 종점은 다른 방법론에 비해 FoundationOne 분석으로 실행 가능한 게놈 돌연변이의 식별이 증가하는지 여부를 결정하는 것입니다. 돌연변이 식별의 후향적 RCCA 비율은 비 기초 의학 검사를 사용하여 22%였습니다. 이것(및 다른 역사적 비교)에 추가하여 코호트 A+B+C 대 코호트 D+E+F에서 확인된 돌연변이율의 비교가 수행될 것이다. 분석은 전체 코호트 및 비편평 조직학에서 수행될 것이다.
6. 총 치료 비용은 가능한 경우 COTA 소스를 통해 얻을 수 있습니다.
7. 두 번째 끝점은 FoundationOne 테스트의 사용이 총 비용에 영향을 미치는지 여부를 결정하는 것입니다. 코호트 A+B+C 대 D+E+F+G(FM 대 비) 비교, A+B+C 대 D+E+F(FM 대 다른 게놈 테스트) 비교를 포함하여 몇 가지 비교가 수행됩니다. , A+D 대 B+C+E+F+G의 비교(사용된 표적 요법 대 사용되지 않음)
8. 약물 투여 및 독성은 COTA 표준에 따라 기록됩니다.
9. 삶의 질 분석이 수행됩니다.